作者：菠菜
这两年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。最新的临床数据显示：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。
但是，许多大规模的临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%。所以，我们更关心：如何区分这20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗体更容易有效，或者哪些患者很难起效？
一个最新的临床研究发现[1]： 相比于没有发生肝转移的恶黑来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。
恶性黑色素瘤
来自加利福尼亚大学的研究人员分析了两套独立的临床数据，都发现肝转移的恶黑患者使用PD-1抗体的有效率低。这两套数据主要来自于大名鼎鼎的一期临床试验-Keynote 001。虽然Keynote 001是一个一期临床，但是招募的患者数量很多，而且这些临床数据也直接导致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用于恶黑患者。
第一套数据：一共113位恶黑患者，分成肝转移组和未肝转移组，统计使用了PD-1抗体之后的效果。肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。具体数据如下：
第二套数据：一共223名患者，也是按照肝转移情况分成两组。肝转移组的有效率是47.5%，未肝转移组的有效率是70.8%；两组的PFS分别是5.1个月和20.1个月，差了将近4倍。具体如下：
值得注意的是，研究人员同时分析了恶黑患者发生肺转移对PD-1抗体有效率的影响，结果发现：跟肝转移不一样，肺转移对PD-1抗体的影响比较小，甚至肺转移的患者好像有效率稍稍高一点点。
非小细胞肺癌
一看肝转移有这么大的影响，这些研究人员坐不住了，继续分析了肝转移对非小肺癌患者使用PD-1抗体的影响。一共研究了165位患者的数据，其中46位肝转移，119位没有发生肝转移，数据也是来自于Keynote-001。结果发现：没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下：
所以，综合上面的三组数据，我们可以看到：肝转移的恶黑和肺癌的患者使用PD-1抗体的有效率好像比不转移的低。
那么问题来了，为什么肝转移的患者有效率比较低呢？研究人员做了很简单的探索，发现肝转移的恶黑患者的肿瘤中CD8+ T细胞的比例比较低，但是PD-1和PD-L1的表达并没有差异，具体数据如下图。
不过，为什么肝转移会导致肿瘤中CD8+ T的比例减少，这个问题目前好像还没有答案，我们只能期待更多的研究。
顺便说一下：肝脏是一个很神奇的器官，既担负着消化、代谢和内分泌调节的功能，近年来的研究也发现肝脏具有一定的免疫功能，肝脏里面有很多免疫相关的细胞。在这篇论文中，研究人员也有提到一个问题：既然肝脏具有如此重要的免疫调节功能，是否肝转移的患者的全身的免疫系统会有一定程度的损伤呢？这仅仅是个疑问，还需要更多的基础研究来告诉我们到底发生了什么。
参考文献：
[1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.
本文仅供医学药学专业人士阅读
X