作者：菠菜
毫无疑问，肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，没有之一。
有的患者很幸运，有基因突变，比如EGFR，吃吃易瑞沙或者特罗凯或者9291等，效果很不错；而对于没有基因突变的患者来说，大概率只能先用化疗或者使用最新的免疫治疗药物PD-1抗体进行治疗了，效果因人而异，多少有些碰运气。
不过，肿瘤治疗不能一直靠运气。这几年，精准医疗的口号越来越响，同病不同治的治疗理念也越来越深入人心，不少的科学家、临床医生和药厂都在努力进行科学研究，希望帮助每位患者找到最适合自己的治疗方案，不再靠运气。
今天，我们来看一位晚期肺癌患者如何让肿瘤消失，同时我们也分析一下：为什么他可以创造奇迹！[1]。
患者男，67岁，肺鳞癌，右肺腋窝处5.5cm。先后进行了手术-辅助化疗-放疗-辅助化疗，效果不错，肿瘤迅速缩小，但是在右肺上部有放射性肺炎。不幸的是，4个月后，患者的肿瘤复发，右肺腋窝又出现一个肿块，左肺也有新发病灶。接下来，患者参加一个多西他赛联合其它药物的临床试验，两次用药之后肿瘤继续缩小，但是6个周期后耐药，肿瘤继续进展。
相信上面的这段经历，不少肺癌患者都经历过：化疗有效，但是很快耐药，接下来该咋办？
无奈之下，患者进行了PD-1抗体Opdivo的治疗，剂量3mg/kg，2周一次。
用药四周之后，患者出现了活动后呼吸困难和乏力的副作用，没有发烧、咳嗽和盗汗。不过，医生还是当天进行了X光检测，肺部并没有发现明显的问题。所以，让患者继续用第三次PD-1抗体。
用药6.5周后，患者的呼吸困难的症状继续加重。医生进行了PET-CT检测，发现患者有些肺不张，右肺下叶的肿瘤情况也很复杂，FDG活性增加，不能判断是肺炎、肿瘤进展还是PD-1药物的反应；有意思的是，纵膈和腋窝淋巴结的肿瘤FDG活性降低，预示着可能PD-1抗体有效果。鉴于情况复杂，临床医生排除了肺炎的可能，让患者服用抗生素抗感染，后面由于各种细菌培养都是阴性的，抗生素也停了。由于患者状态不佳，医生也停止了PD-1抗体治疗，一共用了三次。具体影像资料如下图：
又过了一个多月，到了第11周，患者呼吸困难和严重疲劳的症状还在恶化，依然没有改善。CT显示患者具有明显的肺部炎症，确诊为三级肺炎。于是，医生给患者使用了激素治疗，每天60mg 强的松。经过两周的治疗，患者呼吸困难的症状明显的改善，同时CT显示肺部炎症明显好转。具体影像资料如下：
幸运的是，患者虽然只使用了3次PD-1抗体药物，但是效果却非常好： 13周之后，患者的影像检查确定患者的肿瘤已经消失了，达到了完全缓解的程度。截止到这篇文章投稿的时候，患者依然没有复发，效果持续了至少14个月！
那么问题来了，这位患者难道是中彩票了吗？
当然不是，这一切也是有原因的，菠菜给大家继续分析分析：这位患者进行过基因检测和PD-L1检测，都预示着PD-1抗体的效果会不错。
基因检测
基因突变频率高
患者的4份肿瘤样本都进行了全世界最权威的Foundation One基因检测，一共测了315个基因。临床研究已经发现：肿瘤患者的基因突变频率大于16 mut/Mb，使用PD-1抗体就更容易获益，这个mut/Mb是突变频率的单位。而这位患者的检测结果显示，突变频率高达87.4-91 mut/Mb，超了6倍。
NOTCH1基因突变
患者的基因检测结果也有NOTCH1这个基因突变，我们之前的科普文章也已经提到：具有TERT、PTEN、NF1和NOTCH1基因突变的患者，更容易从PD-1抗体治疗中获益，具体参考：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！
提醒：只是有研究发现，以上这4个基因突变的患者使用PD-1抗体的有效率高一些，存在一定的关系，具体的原因并不清楚。
PD-L1检测
在患者用药之后的第10周左右，医生通过气管镜取了一些肿瘤组织，进行了PD-L1检测，发现患者的PD-L1高表达。各种临床数据都表明：PD-L1表达越高的患者，使用PD-1抗体的有效率越高，具体参考这里：一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要。很明显，这位患者就属于这样的幸运儿，几乎90%的肿瘤细胞都是PD-L1阳性的。检测具体如下图：
期待，每位患者都能创造自己的奇迹，不再靠运气。
参考文献：
[1]Li, H., et al., Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report. J Hematol Oncol, 2017. 10(1): p. 64.
[2]Spigel DR, Schrock AB, Fabrizio D, Frampton GM, Sun J, He J, et al. Total mutation burden (TMB) in lung cancer (LC) and relationship with response to PD-1/PD-L1 targeted therapies. J Clin Oncol. 2016;34(16_suppl):9017.
[3]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated with improved efficacy of atezolizumab (atezo) in patients with advanced NSCLC. Ann Oncol. 2016;27:77P.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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