作者：菠菜
咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了，总结起来，这个抗癌新药确实不错：针对多种实体瘤都有效，不过有效率不高，一般在20%-40%；副作用不大，跟化疗比小多了；一旦起效，患者有机会获得一个长期的缓解，比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍，PD-1有效的患者有60%的机会活过5年（大显神威：PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍） 。
PD-1抗体确实太火热了，最近又公布了不少相关的临床数据，菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯，涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中，非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂，期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。
PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂
有效率52%，控制率74%
PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据，值得关注。
IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏掉。所以，IDO的存在就会让T细胞很不舒服，吃不饱饭，老是饿着肚子，也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO，所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。
临床设计
这是个二期临床，设计的很是神奇，主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo，Keytruda和Yervoy，疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合，很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中，94名接受PD-1抗体Keytruda治疗，其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg，PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。
效果
在可评估的60名患者中， 31名（52%）的患者肿瘤明显缩小，包括6名患者肿瘤完全消失，有效率52%；13名患者的肿瘤稳定不进展，疾病稳定（SD）的比例是22%，所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是，这些患者中包括9位眼球恶黑（脉络膜黑色素瘤），其中1名PR，2名SD，因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效，这种联合治疗方案至少看起来有希望。
副作用
联合用药展的副作用也不大，且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿，较多的为乏力（60%）、头痛（33%）、恶心（32%）等，四名患者出现过严重副作用，没有治疗相关的死亡报道。
和我们之前报道过的文章（高效、低毒：PD-1联合IDO抗癌显神威）一样，PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用，而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能，是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床，数据需要谨慎对待。
PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌
10%患者长期生存
三阴乳腺癌（TNBC）是一种很凶险的肿瘤，除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab（T药）针对三阴乳腺癌的临床数据，略微有些惊艳。
临床设计
招募了112名TNBC患者，其中19位患者是刚刚确诊，其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者，接受Atezolizumab治疗。
效果
其中11名患者的肿瘤明显缩小，有效率在10%左右，有效率确实不高。不过，这11位患者的两年生存率高达100%，而剩下的101名患者只有11%可以活过两年，差别确实有点大。
这个数据意味着：TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效，持续的时间会比较长，患者的受益会比较大。不过，这也提示了一个问题：PD-1抗体药物有效率低，我们该如何筛选最可能获益的患者？比如检测PD-L1表达，肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。
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PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤
有效率20%，控制率72%
间皮瘤也很恶性，没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。
临床设计
招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者，使用PD-1抗体Keytruda治疗，使用的是土豪剂量-10mg/kg，2周一次。
效果
5位患者的肿瘤明显缩小，有效率20%；13位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例52%。所以，总的疾病控制率72%。
副作用
常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛，一位患者发生了横纹肌溶解，其他的副作用都还好，安全可控。
PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌
有效率22%，控制率53%
《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。
临床设计
招募65名晚期食管鳞癌患者，接受PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg，2周一次。
效果
在可评估的64名患者中，14名患者的肿瘤明显缩小，包括两位患者肿瘤完全消失，有效率22%；另外还有20名患者稳定不进展，比例31%，所以总的疾病控制率53%。
副作用
值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题，不过，大部分患者的副作用还是不大，安全可控，常见的副作用还是发烧、乏力等。
PD-1抗体针对鼻咽癌
有效率20.5%，一年生存率61.8%
PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了，菠菜清楚的记得，咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好，祝他们继续好运。另外，咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验（国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌），有需求的可以留言联系我们。
临床设计
这是一个二期临床实验，一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。
效果
在可评估的有44名， 8名患者肿瘤明显缩小，有效率18.2%）完包括一名患者肿瘤完全消失；病情稳定的患者有14名（31.8%，其中稳定长于12个月的2名）。所以，疾病控制率达到50%。
截止2017年3月，患者的一年生存率（OS）为61.8%，与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼（Axitinib）一年OS为46.3%，卡培他滨（Capectitabine）一年OS为35%，吉西他滨（Gemcitabine）一年OS为48%。PD-1还略有优势。
期待更多的临床研究，咚咚也会持续关注。
参考文献：
[1]Alley, E.W., et al., Clinical safety and activity of pembrolizumab in patients with malignant pleural mesothelioma (KEYNOTE-028): preliminary results from a non-randomised, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol, 2017.
[2]Kudo, T., et al., Nivolumab treatment for oesophageal squamous-cell carcinoma: an open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017.
[3]http://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2017/aacr-report-atezolizumab-yields-longterm-os-in-mtnbc-subset
[4]http://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2017/ido-inhibitor-increases-pembrolizumab-response-in-melanoma
本文仅供医学药学专业人士阅读
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