“PD-1/PD-L1抑制剂，包括nivolumab（大家常说的O药，Opdivo）、Atezolizumab（罗氏PDL1抗体3280A）、Avelumab（默克和辉瑞的PDL1抗体），将会在肾细胞癌患者的联合治疗方案中起支柱作用，这些药物将会打破目前的治疗方案，成为联合治疗的中坚力量”，医学博士汉姆斯(Hans J.Hammers)在2015年12月2-4日举行的第十六届泌尿系统肿瘤年会这么说到。汉姆斯博士说：“有很多PD-1和PD-L1抑制剂针对肾细胞癌的临床试验正在进行中，nivolumab进行的最早，Atezolizumab和 Avelumab紧随其后。”汉姆斯博士是美国巴尔地摩州的西德尼希梅尔综合癌症中心和和马里兰州的约翰霍普金斯医学院的肿瘤研究助理教授。
汉姆斯博士
他首先强调了Sharma等人在2015年欧洲癌症大会上公布的CheckMate-025的临床试验数据：和依维莫司相比，PD-1抗体nivolumab降低了27%的死亡率，提高了5.4个月的总生存期，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
CheckMate-025试验招募了821名晚期或转移性肾透明细胞癌患者，按照1:1分成两组，入组患者之前都必须接受过一次或者两次抗血管生成药物的治疗，排除脑转患者。随机分成两组，一组接受Opdivo 3mg/kg剂量，两周一次，410名患者；一组接受依维莫司10mg每天，411名患者。这个临床试验的主要终点是总生存期，同时第还会评估客观反应率(objective response rate，ORR)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)等指标。经过14个月的回访后，nivolumab组的OS中位数为25个月，而依维莫司的OS中位数为19.6个月(HR, 0.73;98.5% CI, 0.57-0.93;P=.002)，数据具有显著差异，P≤.0.148。总生存期的优势在不同患者亚组中也有显示，包括患者的地理差异、纪念斯隆凯特琳癌症中心预后评分以及之前进行的抗血管生成抑制剂的治疗次数。
由于达到主要终点，临床试验提前结束。在依维莫司组符合条件的对照组患者，可以接受nivolumab治疗。nivolumab和依维莫司的PFS分别为4.6和4.4个月(HR,0.88;95% CI,0.75-1.03;P =.11)，并没有差异。不过，研究人员发现两组患者的PFS曲线存在延迟差异。为了进一步的验证他们的猜想，他们针对6个月无进展患者进行了PFS分析，发现nivolumab组的PFS中位数是15.6个月，而依维莫司是11.7个月(HR,0.64;95% CI,0.47-0.88)。
“这是不应该的，”汉姆斯博士说，“依维莫司被认为是很弱的靶向治疗，而nivolumab在其他肿瘤的效果这么好，居然和依维莫司的PFS相同。但从第9个月开始，两组的PFS开始分离，出现差异,这是由客观缓解率影响的”。一般认为，客观缓解率不是一个主要的临床试验终点，但是在这些有反应的患者中，反应持续的时间很久，这使我们能够找出哪些患者最受益于这些药物。我们看到随着时间的推移，nivolumab组的优势越来越明显；我们更想看到的是2到3年之后会不会有患者被治愈。
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这段话的意思就是接受Opdivo治疗之后有效的患者，持续有效的时间很长，导致PFS在特定人群的后期出现差异；所以，我们更应该去想办法去找到这些最可能获益的人群，期待早点找到。这个临床试验发现PDL1阳性的患者的os是21.8个月，而PDL1阴性的患者os却高达27.4个月，跟恶黑和肺癌的数据很不一样。
汉姆斯说nivolumab的客观缓解率令人印象深刻。“看到二线或三线药物有25%的反应率，实在令人印象深刻。仔细看看，当前美国食品和药物管理局(FDA)批准药物阿西替尼(axitinib)，作为治疗舒尼替尼(sunitinib)耐药的的患者，反应率只有11%左右。”
联合治疗
也许最引人注目的研究是有关PD-1和PD-L1抑制剂联合治疗的潜力。“如果一个免疫检查点的抑制剂效果很棒，那联合两种呢？”汉姆斯问到。
对于黑色素瘤患者，这个想法已经被证实。在CheckMate-069双盲临床试验中，nivolumab联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)，对比单独使用伊匹单抗，二者联合用药降低了60%的死亡率(HR,0.40;95% CI,0.22-0.71;P<.002)。针对BRAF野生型黑色素瘤患者，联合治疗ORR是60%，而单独使用伊匹单抗是11%。因此，FDA加速批准nivolumab联合伊匹单抗(Yervoy)作为治疗BRAF V600野生型不可切除或转移性黑素瘤患者。
汉姆斯讨论了关于nivolumab联合VEGF通路抑制剂的研究。VEGF受体抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼是针对转移性肾细胞患者的标准治疗方案。然而，他们的抗肿瘤效果并不持久。在2014年欧洲医学肿瘤年会上，Amin和同事报道了nivolumab 联合舒尼替尼(S+N)或帕唑帕尼患者(P+N)针对转移的肾细胞癌患者的一期临床的初步结果。在这项研究中，患者每天舒尼替尼50mg，用4周停2周，或每天帕唑帕尼800mg。nivolumab的剂量从2mg/kg到5mg/kg，主要是看一下是否有剂量限制的毒性反应。结果，7位患者接受舒尼替尼联合nivolumab2mg/kg或5mg/kg，没有发生剂量限制的毒性反应，然后又增加了19位患者。在帕唑帕尼联合nivolumab的实验组中，发生了4例剂量限制的毒性反应，3例ALT/AST升高和1例疲劳，导致试验终止。在舒尼替尼联合nivolumab组的33名患者中27例(82%)发生了3-4级副作用，帕唑帕尼联合nivolumab组的20名患者14例(70%)发生了3-4级不良反应。研究人员最后认为，舒尼替尼联合 nivolumab对晚期肾癌患者的效果不错，同时安全性可控。他们还指出，联合用药比单一用药的效果更好，但是必须注意安全性，尤其是他帕唑帕尼联合nivolumab不是一个好的选择，因为有剂量限制性的毒性反应。
最后，汉姆斯博士指出：PD-L1抗体Atezolizumab(MPDL3280A)联合贝伐单抗对比舒尼替尼的三期临床试验值得关注。这个实验招募的患者是之前没有接受过系统治疗或者参加过别的临床试验的患者，包括转移的患者。这个临床试验的主要终点是PFS，次要终点是OS和ORR。
参考文献：
http://global.onclive.com/publications/urologists-in-cancer-care/2016/February-2016/expert-predicts-pd-1-pd-l1-agents-as-backbone-of-combination-therapy-in-rcc
本文仅供医学药学专业人士阅读
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