抗癌神药PD-1抗体无效该咋办？

作者：菠菜

从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”，屡屡登上国内外各大媒体的头条，甚至美国前总统卡特都为它代言。究其原因，更多的可能是PD-1这个药物给了很多无药可用的晚期患者一个希望——一份可能治愈的希望。

2015年12月6日，美国第39届总统吉米·卡特发表声明，没有发现新的癌细胞！

但是，各种大规模的临床数据显示：PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率只有20%，意味着只有20%的患者用药之后肿瘤会缩小。所以，依然还有不少人用药之后肿瘤继续长大。对于这些无效的患者，应该咋办？难道这些患者就注定和免疫治疗无缘了吗？

其实，国外的科学家和医生们早就开始了这方面的探索，最早可能从2010年就开始了，最近也陆续有些数据发表，今天我们来扒一扒，或许有些感悟。

看数据之前，大家可以想一个事情：早在2006年，陈列平教授就组织了最早的PD-1抗体的临床试验，2010年国外的科学家可能已经开始研究PD-1无效之后的后续治疗方案。

恶黑：PD-1无效，考虑CTLA-4

一个德国和美国的研究小组最近发表了一些临床调查数据[1]，他们跟踪了一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗： A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。

值得注意的是，AB组患者的情况都比较危重：A组有21位患者有脑转移；B组有12位患者有脑转移。脑转移对于任何一个肿瘤患者来说，都是比较危险的，更不要说恶黑这种进展非常快的肿瘤了。另外，A组和B组分别有3位和5位脉络膜黑色素瘤患者，这种类型的黑色素瘤长在眼睛里面，一般认为不适合PD-1抗体治疗。

不少患者可能都知道，对于恶黑来说，CTLA-4抗体Yervoy也是一个可选的药物，三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%，就是副作用有点大，动不动就皮疹拉肚子。

很有意思的是，A组患者的数据和Yervoy的三期数据很像，提示先使用PD-1抗体或许不会影响后续使用Yervoy的效果。

2016年的国际黑色素瘤年会也公布了一种有意思的数据：97位PD-1抗体Keytruda治疗失败的患者继续使用Yervoy治疗，有效率13%，疾病控制率45%。有效率比Yervoy作为一线用药19%略低，但是疾病控制率差不多。

所以，对于恶黑患者来说：如果这个大名鼎鼎的抗癌神药PD-1抗体无效，或许可以考虑试试CTLA-4抗体Yervoy，而且看起来单药Yervoy就够了。

膀胱癌：PD-1无效，考虑联合

最近召开的GU年会，念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Margaret K公布了一组很有意思的数据：8位膀胱癌患者接受PD-1抗体Opdivo治疗后无效，继续使用Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗，经过评估5位患者可以从这个联合治疗方案中获益。

我们之前报道过这种联合治疗的具体数据，可以参考这篇文章：神药PD-1无效？试一试联合治疗！

随着更多的临床数据的公布，相信患者可以有更科学的选择。不过，对于肺癌、肝癌和胃癌等其他肿瘤，目前还没有PD-1抗体无效之后是否适合免疫治疗的报道，我们会继续关注着。

参考资料：
[1]Zimmer, L., et al., Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma. Eur J Cancer, 2017. 75: p. 47-55.
[2]Long GV, Robert C, Blank CU, Ribas A, Mortier L, Schachter J, et al. Outcomes in patients (pts) treated with ipilimumab (ipi) after pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-006. Pigment Cell Melanoma Res 2017;30(1):118.