警惕丨PD-1抗体和威罗菲尼连用的严重皮肤和神经毒副作用

由于目前国内具备PD-1临床经验的医生寥寥无几（几乎没有），因此，患者大多是自行使用，没有医生指导。这也是无奈之举，因为患者等不了，晚期患者各种治疗手段都不起作用，等不起。所以，对PD-1感兴趣的患者之间一定多多交流，我们也会持续报道PD-1抗体使用相关情况，尤其是安全问题。PD-1的疗效已经很好，但也不能保证所有人都有效，大家都在期待连用带来奇迹。确实，根据发表的数据来看有些连用的效果确实很好，但是，也有雷区，希望大家注意避让，下面说一说PD-1抗体和威罗菲尼连用的问题。

威罗菲尼：英文名Vemurafenib，2011年FDA批准用于治疗带有BRAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者。通过与标准的化疗相比，它可以提高患者的总生存期。副作用包括：关节痛、乏力和皮肤副作用。

2013年的这篇文章介绍了两位患者，他们都是参加了PD-1抗体的临床试验，停用了PD-1之后联合了威罗菲尼。但是，都出现了很严重的皮肤和神经毒性，我们介绍下这两位患者的情况，给以后想联合PD-1和威罗菲尼的患者以及一些关注PD-1临床的医生们提个醒：这里有雷，千万要小心。

1、患者一

62岁女性，2012年确诊3B恶黑，有淋巴结转移，BRAF V600E突变。

2012年11月5号到12月17号进行Opdivo 3mg/kg的治疗，进行3次。副作用包括皮疹和甲状腺功能减退；PD-1的效果并不好，后来发现肝肺转移，并且之前的病灶有增大。

2013年1月8号，开始使用威罗菲尼治疗。七天之后，红斑爆发，从背部蔓延到胸部、头部和脸上，然后医生对她使用每天40mg的甲强龙和苯海拉明治疗。但是，在接下来的几周里皮疹更加恶化，主要集中在手掌、脚掌和脸上，然后开始发烧、心跳加速，血压过低。检查发现：贫血，血小板减少，急性的肝肾损伤，没有发现嗜酸性粒细胞增加，也没有溶血显现；皮肤活检发现，表皮有的血管周围有很多嗜酸性粒细胞浸润，偶尔有肥大细胞，也没有坏死表现，符合皮肤超敏反应的症状。因为患者还是嗜睡和发烧的症状，医生进行了脑脊液的分析，发现：蛋白升高，葡萄糖正常，39个有核细胞（其中89%是淋巴细胞），没有病毒和立克次氏体感染。患者继续治疗，每天60mg强的松和光谱的抗生素。这名患者可能发生的是多器官参与的严重的超敏反应，可能是跟威罗菲尼有关。之后，患者出院，逐渐降低激素用量，并且没有再使用威罗菲尼。

接下来的一周，患者出现了严重的乏力虚弱的症状，膝跳反射没了，对震动的感知下降，双臂还有力气。核磁共振检测并没有发现患者的脊椎异常。脑脊液分析发现蛋白升高，淋巴细胞增多。肌电图发现患者有急性的神经损伤，一些神经的髓鞘脱失。怀疑患者是急性发炎性髓鞘病变(AIDP)，可能是威罗菲尼导致。经过其他治疗，患者情况慢慢恢复，但是恶黑的病灶在恶化，最后进行替莫唑胺治疗。

第一位患者的手掌和病理检查结果

2、患者二

女性，41岁，2011年诊断3A恶黑，曾经接受过咪喹莫特治疗，BRAF V600E突变。

2012年10月12号到12月14号参加MERK的Keytruda临床，2mg/kg，三周一次治疗，副作用并不是很大，但是，效果不好，四次使用之后发现肝脾转移。

2013年1月22号使用威罗菲尼治疗。9天之后，患者的躯干和四肢就发生了皮疹的爆发；然后，进行了每天60mg的强的松治疗，效果也不好，皮疹变得更多，见下图。跟前面的患者一样，也有发烧，心跳过速，血压低，急性肾损伤，乳酸中毒。患者使用光谱抗生素和其他治疗，停掉威罗菲尼。病理检查发现，皮肤过敏，偶尔会有嗜酸性粒细胞。强的松增加到每天80mg。血液和尿液培养都是阴性，患者的情况几天之后就有了明显的好转。过了一个月他的皮肤副作用完全缓解，但是肿瘤增大了。她继续使用威罗菲尼，这次是低剂量240mg，同时使用20mg的强的松。6小时之后，她就产生了严重的反应：红斑疹，严重的气短，耳鸣，呕吐。患者立即使用肾上腺素，类固醇激素和抗组胺的药物治疗。患者因此再也不能用威罗菲尼，参加了别的临床试验。

第二位患者的情况

3、讨论

文章的作者在讨论中写道：据我们所知，这两位患者出现的症状在使用威罗菲尼治疗的临床试验中都是没见过的，所以，怀疑这种症状是之前使用过PD-1导致的。

另外，这两位患者之前都使用过咪喹莫特（imiquimod）治疗，作者也不清楚这个结果是不是跟咪喹莫特有关。咪喹莫特是一个TLR7的激动剂，理论上具有激活免疫反应的能力。不过，两位患者分别在3个月和6个月前终止了咪喹莫特的治疗。是不是因为这个也说不清楚。

还有一位患者在Opdivo失败后使用可威罗菲尼，据说也有类似副作用，但没这么严重，停药之后还可以恢复然后继续使用。最后作者提醒：如果恶性黑色素瘤患者在使用PD-1治疗失败之后想尝试威罗菲尼，请一定谨慎选择。

最后，我们提醒大家，连用需谨慎，尤其是在没有任何临床安全性资料的时候。