靶向治疗是治疗肺癌的一类重要方法，特别是对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者来说，很多可以应用疗效安全双优的靶向药物。但是，靶向治疗也面临着肿瘤耐药的难题。
肺癌为什么会对靶向治疗耐药？靶向耐药后，肺癌患者该如何继续治疗？近日咚咚有幸邀请到了福建省肿瘤医院肿瘤内科的何志勇教授，为我们讲解肺癌靶向耐药的相关问题。
何志勇教授：肺癌患者靶向治疗后出现耐药是不可避免的一个情况，但在科学家、医生和患者的共同努力下，肺癌的耐药时间已经得到了很大的推迟。比如针对EGFR突变，一代靶向药，治疗10个月左右就会出现耐药，二三代靶向药物现在可以控制肿瘤长达20~24个月，但最终还是会出现肿瘤耐药。因此，解决靶向耐药是当务之急。
肿瘤为什么会耐药？这是一个复杂的问题。耐药是自然界所有生物都存在的现象，好比用杀虫剂去杀蚊虫，用的时间久了，蚊虫也会耐药。人类在自身的发展进化过程中，也是在不断地适应着环境的变化。
同样的，人体的肿瘤细胞也可以通过基因的变异不断进化，适应内外部环境的变化，乃至适应药物的治疗。所以任何治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，都存在耐药的问题，只是耐药时间的长短有差异。
肿瘤细胞的耐药进化是随机性的。患者体内的癌细胞数量，早期大约在1千万左右，晚期大约有1千亿以上。这么多的癌细胞，每一个都根据自己的适应能力，往各自的方向进行耐药进化。所以靶向耐药后的患者，每一个都有自己的耐药特点和耐药机制。一种耐药后的治疗选择，往往只对其中一部分耐药机制有效，而对其它耐药机制无效。面对靶向耐药的患者，我们就更需要了解耐药机制，采取更加个性化的治疗方案。
何志勇教授：总体来说，耐药后的肿瘤进展，原有的肿瘤症状可能重新出现，或者出现新的症状，这些症状可以分成全身症状和局部症状。
全身症状主要包括发热、疲劳、体重减轻等。局部症状和转移到部位密切相关，比如脑转移会有头痛、呕吐等，骨转移会有骨痛、骨折等，肺部肿瘤增大可能出现咳嗽、气喘、胸水等。
何志勇教授：肺癌靶向治疗出现耐药后，首先要明确耐药进展病灶的情况。部分患者原发部位及大部分转移灶被控制，只有局部或有限数量的转移灶的进展，称为寡进展；部分患者肿瘤在全身或者多部位出现显著的病灶进展，称为全身进展。部分是有症状的进展，部分是无症状的进展。这些进展模式反映了肿瘤进展快慢的问题。
其次，医生对于进展的患者需要进行组织活检，尽可能地了解肿瘤耐药的机制。另外，医生还要评估患者的身体状况，根据患者情况选择合适的治疗方案。
从患者的角度来说，在原有的症状重新出现或加重后，要尽快找经管医生就诊。就诊时，尽可能地把病情和诉求告诉医生，包括有没有新的治疗方案、家庭经济条件能不能承受、是否愿意参加临床研究等等，这样也有助于医生为其制定个性化的治疗方案。
何志勇教授：肺癌靶向耐药后的治疗方案，要根据耐药进展的模式和耐药机制来选择。
如果是只有局部进展的患者，可以继续用原来的靶向药，配合局部治疗手段，比如放疗、射频消融、手术切除等等。
如果是全身进展的患者，通过基因检测发现了已知的耐药机制，并且有相应靶向药的患者，那可以联合新的靶向药，比如联合MET抑制剂、HER2抑制剂，或者使用双靶点药物联合治疗。
如果是全身进展，没有发现已知的耐药机制，可以以化疗为主，联用免疫治疗或抗血管生成药物。近几年部分临床研究证明了化疗+免疫+抗血管三联的可行性，但要考虑患者的身体状况。
有一种新的治疗选择是ADC药物，它相当于一个“导弹式”的化疗。每一个ADC靶向的靶点不一样，现在比较常见的有靶向HER2、TROP2、EGFR和MET等靶点的ADC。目前已经有一款HER2靶点的ADC获批用于经治HER2突变的非小细胞肺癌的二线及以上治疗，对于EGFR突变患者耐药后发现HER2靶点突变虽然指南上尚未推荐，仍可以作为探索性的研究。
总的说来，肺癌患者在耐药后要尽快找到经管医生就诊，医生在尽可能明确耐药机制的情况下，根据患者身体状况、肿瘤进展模式、耐药机制，同时考虑患者和家属的需求，综合制定一个最适合患者的治疗方案。
针对肺癌治疗过程中遇到的一些常见问题，我们也借这次采访机会请教了何教授。
1、肺癌患者服用靶向药物期间，复查几次目前影像学无明显变化，但肿瘤标志物CEA缓慢上升，是耐药表现吗？
何志勇教授：这个问题十分常见。在临床中，CEA能否作为肿瘤进展的标志物，要看它的整体基线的变化情况。如果患者吃靶向药前CEA增高，吃靶向药后恢复正常，一段时间后又开始升高，而且几次复查逐渐翻倍的升高，可以认为是耐药的标志。
CEA的增高可以作用耐药的标志物，但不是更改治疗方案的标志物。因为CEA增高后通常2个月甚至1年之后才会看到肿瘤的复发。
2、肺腺癌1b期的患者，有EGFR19突变，术后两个月即开始服用靶向药物奥希替尼。奥希替尼辅助治疗需要服药满三年，是否可以提前停药？
何志勇教授：当初设计的临床试验和目前的指南规范都是要服满三年，但不是一成不变的。如果患者服用奥希替尼期间副作用比较大，或者一年以上没有复发也可以停药。另外，如果患者经济上难以承受，也可以停药，但是停药后要密切关注有没有复发的征象，发现复发的征象后要马上恢复治疗。
3、肺癌驱动基因阳性患者，靶向药耐药后能用ADC药物吗？效果怎么样？
何志勇教授：根据肺癌ADC的靶点的不同，可分为EGFR ADC， HER2 ADC， TROP2 ADC， MET ADC，双抗ADC等，这些ADC药物的研究都在不断进行中。
目前肺癌领域获批上市的只有一款第一三共的HER2突变的 ADC，用于经治HER2突变NSCLC的患者。如果是EGFR/ALK突变的患者，在靶向耐药后发现了HER2突变，可以作为探索性地临床研究应用。
4、肺癌患者服用靶向药期间出现皮疹不良反应，请问有什么好办法可以缓解？
何志勇教授：皮疹是靶向治疗很常见的不良反应。如果是较轻的皮疹，可以一边吃靶向药，一边处理皮疹，比如抗过敏治疗，或者局部应用一些药物。如果是较重的皮疹，那么就要减少靶向药剂量，或者暂停使用靶向药。
5、肺癌驱动基因阳性患者，服用靶向药物治疗， 肺部病灶控制得良好，但骨转移却控制不住，无法耐受放疗情况下，还有哪些治疗手段呢？
何志勇教授：如果骨转移控制不住，也说明靶向治疗有耐药进展的情况。我们判断肿瘤的耐药进展，既有原发灶的判断，也有转移灶的判断。如果骨转移增多增大，可能要更换全身治疗方案，比如换成新的靶向药或者化疗，也就是按肿瘤耐药处理。
放疗是为了解决局部的肿瘤压迫，有疼痛不可控制的才需要放疗，一般不会出现不可耐受。另外针对骨转移骨破坏，可以使用骨保护剂。肿瘤治疗是一个综合治疗，不能只靠单一的手段。
6、EGFR突变肺癌患者，先后服用吉非替尼、奥希替尼3年，复查发现肺部进展，肾脏转移，基因检测发现EGFR19、HER2双突变，这种情况应该怎么办？
何志勇教授：这是耐药机制的一种，原来的EGFR 19del突变还在，新增了HER2突变。这种我们一般认为是已知的耐药机制，HER2突变是导致耐药的主要原因。这时就可以保留原来的奥希替尼，加上一个HER2抑制剂。HER2抑制剂现在有传统靶向药物，也有ADC药物，能否应用ADC药物还要根据患者的具体情况决定。
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