阿司匹林或能增强免疫治疗效果！研究发现前列腺素阻碍肿瘤中T细胞增殖，或是免疫耐药的罪魁祸首

现代医学中，非甾体消炎药（如阿司匹林、布洛芬等）可以说是应用最广的一类药物了，退热、镇痛、防血栓，是个十足的多面手，价格还十分便宜。而在肿瘤免疫治疗中，它还有可能成为提升治疗效果的关键药物。

 

近日，顶级期刊Nature连发两篇文章证实肿瘤会利用前列腺素E2对抗免疫系统^[1,2]，而非甾体消炎药正是抑制前列腺素生成的一把好手。

两项研究都发现，肿瘤中的前列腺素E2会阻断肿瘤相关淋巴细胞（TIL）中的IL-2信号，阻止TIL细胞的扩增和分化，还能在TIL细胞中诱导氧化应激，导致TIL死亡。

一些常见的非甾体消炎药

1899年，人类历史上第一个化学合成药物阿司匹林诞生，让人类的药物研发告别了神农尝百草的原始阶段。时至今日，阿司匹林依然是药店中的常客，很多人家中的常备药。

在长期的应用中，人们还发现阿司匹林似乎有一些防癌抗癌的“副作用”：

● 长期服用阿司匹林的人患结直肠癌等癌症风险明显下降^[3]；

● 接受免疫治疗的癌症患者中服用阿司匹林似乎还和疗效改善有关，尤其是PD-L1低表达的患者^[4-6]。

 

以阿司匹林为代表的非甾体消炎药都是通过抑制环氧合酶，阻断前列腺素合成产生各种生理作用。而在多种肿瘤中，也都存在着前列腺素合成增加的现象，并与癌症进展相关。莫非前列腺素真是肿瘤的“秘密武器”？

来自瑞士洛桑大学研究人员在分析肿瘤微环境中的T细胞时发现，前列腺素E2能阻断T细胞对IL-2信号的反应。IL-2信号相当于T细胞的动员令，能促进T细胞的增殖和效应分化。而前列腺素E2阻断IL-2信号无异于在大战将临时，把对抗肿瘤的主力部队隔离了起来。

此外，前列腺素E2还能影响T细胞的代谢，在T细胞中制造氧化应激，上调与T细胞衰竭有关的基因，甚至导致T细胞死亡。

在小鼠黑色素瘤模型中，非甾体消炎药酮咯酸大大提升了TIL疗法的治疗效果，让TIL细胞能够在肿瘤中不断生长，最终完全消灭肿瘤。

TIL疗法+酮咯酸（蓝色）完全消灭肿瘤

来自德国慕尼黑工业大学的另一组研究人员也有类似发现。他们发现前列腺素E2虽然不会影响树突状细胞对T细胞的启动，但会通过阻断IL-2信号阻止效应T细胞的扩增。结直肠癌小鼠中，敲除了前列腺素受体的T细胞能够在肿瘤持续扩增并最终消灭肿瘤。

敲除了前列腺素受体的T细胞能够完全消灭肿瘤

 

在未来，TIL、CAR-T这样的细胞免疫疗法，或许可以通过敲除前列腺素受体获得更好的疗效，而PD-(L)1等免疫检查点抑制剂可能也可以通过和非甾体消炎药联用获得更好的效果。

不过非甾体消炎药的影响太过广泛，也有研究发现阿司匹林等非甾体消炎药与免疫治疗同时应用时，会增加免疫相关不良事件的发生率^[7]。希望将来能够研发出更加适合癌症患者使用的非甾体消炎药，在增强免疫治疗效果的同时，最大程度降低不良反应的发生率。

 

 

参考文献：

[1]. Morotti M, Grimm A J, Hope H C, et al. PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function[J]. Nature, 2024: 1-9.

[2]. Lacher S B, Dörr J, de Almeida G P, et al. PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells[J]. Nature, 2024: 1-9.

[3]. Thorat M A, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention[J]. Current oncology reports, 2013, 15: 533-540.

[4]. Aiad M, Tahir A, Fresco K, et al. Does the combined use of aspirin and immunotherapy result in better outcomes in non-small cell lung cancer than immunotherapy alone?[J]. Cureus, 2022, 14(6).

[5]. Zhang Y, Chen H, Chen S, et al. The effect of concomitant use of statins, NSAIDs, low-dose aspirin, metformin and beta-blockers on outcomes in patients receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis[J]. Oncoimmunology, 2021, 10(1): 1957605.

[6]. Hamada T, Giannakis M, Ogino S. Aspirin in the era of immunotherapy[J]. Oncotarget, 2017, 8(43): 73370.

[7]. Yang H, Liu Z, Li R, et al. The association between aspirin use and immune-related adverse events in specific cancer patients receiving ICIs therapy: analysis of the FAERS database[J]. Frontiers in Pharmacology, 2023, 14: 1259628.