一天有24个小时，一年有12个月份，我们的生理活动无时无刻不在受着自然节律的影响。
那春夏秋冬四季轮回的年节律，对免疫治疗是否也存在某些影响呢？
2022年，丹麦的国家癌症免疫治疗中心对本国黑色素瘤患者展开了一项回顾性研究，分析了他们开始治疗的季节和生存期的关系，结果十分有意思[1]：
BRAF突变型患者，无论是接受BRAF抑制剂治疗还是PD-1免疫治疗，生存期和开始治疗的季节都没有显著关系；
BRAF野生型患者，在4~9月（夏季）开始治疗的310人中位生存39.7个月，而在10~3月（冬季）开始治疗的388人只有21.3个月。
夏季开始治疗的BRAF野生型患者，生存期接近冬季开始治疗的患者的2倍！
丹麦地处北欧，夏季阳光宜人，冬季寒冷黑暗，1月份平均每天只有2.15小时的日照时间。在这种条件下，冬季的丹麦人外出活动难免更少，食物中水果蔬菜的多样性也会大幅降低，这些因素还有可能进一步引起肠道菌群的变化。
不过在与丹麦相距不远气候类似的荷兰进行的一项相似研究却给出了不一样的结果，无论是BRAF突变型还是野生型，接受PD-1治疗还是BRAF抑制剂治疗，在冬季和夏季开始治疗的患者生存期都没有显著差异[2]。
丹麦人中免疫治疗效果的季节变化或许还要寻找更深层面的原因。
除了疗效，免疫治疗不良反应的发生率也跟季节有一定关系。
澳大利亚一项研究统计了澳大利亚（南半球）和瑞士（北半球）接受PD-1+CTLA-4双免疫治疗的黑色素瘤患者在不同季节的免疫相关不良反应（irAE）发生率，发现：
7种irAE在冬季最为常见，包括皮疹、结肠炎、胰腺炎、胃肠炎、肾炎、神经毒性和“其它”；
5种irAE在秋季最为常见，包括肝炎、甲状腺炎、垂体炎、肌炎和细胞因子释放综合征；
2种irAE在春季最为常见，包括白癜风样色素脱失和糖尿病；
另外，葡萄膜炎和心肌炎常见于春季和夏季，结节样免疫反应常见于春季和秋季。
总体来说，秋冬季的irAE发生率要明显高于春夏季。其中irAE发生率最高的是初冬（北半球的12月和南半球的6月），而最低的是早春（北半球3月和南半球9月）。
不同irAE的好发季节不同
中国地处中纬度地区，四季分明，我们的饮食运动也常常会受到季节的影响。
另外，流感、水痘等传染病的流行，以及花粉等免疫原性物质的暴露也和季节有关。这些都有可能影响到免疫治疗的效果，中国接受免疫治疗的患者中是否存在一定的季节规律，需要更多的研究数据来阐明。
但需要注意的是，中国幅员辽阔，不同地区气候风俗差异巨大，各地免疫治疗的季节规律是否一致也是个需要深思的问题。
[1]. Ellebaek E, Schina A, Schmidt H, et al. Seasonal variation in effect of anti‐PD‐1 initiation on overall survival among patients with advanced melanoma[J]. Pigment Cell & Melanoma Research, 2023, 36(2): 224-231.
[2]. Borgers J S W, Burgers F H, Schina A, et al. Seasonal variation of anti‐PD‐1 outcome in melanoma—Results from a Dutch patient cohort[J]. Pigment cell & melanoma research, 2024, 37(1): 15-20.
[3]. Rogiers A, Dimitriou F, Lobon I, et al. Seasonal patterns of toxicity in melanoma patients treated with combination anti-PD-1 and anti-CTLA-4 immunotherapy[J]. European Journal of Cancer, 2024, 198: 113506.
X