母亲对孩子的爱会有多么伟大？即便是罹患癌症，妈妈们也甘愿承受风险，在面临癌症治疗痛苦与副作用的同时，冒险将胎儿生下来。这样做虽然会给妈妈和孩子同时都带来危险，但生命是一位母亲给孩子最大的馈赠。
近期，在顶尖医学期刊《NEJM》上，就刊载了一篇报告：一位罹患黑色素瘤的孕妇在孕期接受免疫治疗后，出生的婴儿存在重度免疫相关肠炎的病例报告。
根据报告显示：目前在已有的临床报告中，共有14位患者在妊娠期间接受过PD-1抑制剂的治疗，目前均未报告严重的不良反应。但这些患者大多数选择了终止妊娠，进行流产。
本次研究分享的案例，不仅展现出了一位妈妈伟大的母爱，对于免疫治疗的研究而言也是一个全新的临床进展：如母体罹患癌症，必须接受免疫治疗的情况下，越接近妊娠中期后期（或更晚时），胎儿或婴儿受到影响的可能就更高，免疫相关不良事件的可能性就更高，风险随着胎龄的增加而增加。
这例报告中，这位勇敢的妈妈来自美国。她在26岁时被确诊为腿部浅表性扩散黑色素瘤，这是一种相对罕见的疾病，在中国的发病率仅为0.9/10万人，而在美国发病率约为22/10万人。但它的发展非常隐秘，一般很难及时发现，前不久《中国好声音第二季》的亚军张恒远就是因为这类癌症去世。
经过诊断，这位患者已属于IIIB期，即我们常说的“局部晚期”。但经过医生们讨论，认为她依然具备手术机会。在进行了主病灶及淋巴结切除后（其中两个淋巴结为转移阳性），医生们开始进行进一步的检查，确定下一步的治疗方案。
就在这个时候，意外发生了：在进行超声检查时，医生们惊讶的发现这位患者已经怀孕了！并且已处于妊娠状态达9周。在正常情况下，这个时候医生们会劝说患者进行引产，终止妊娠；然而在沟通过程中，这位准妈妈有着保护宝宝强烈的愿望，同时也有着比较强的治疗诉求。经过医生们广泛的多学科讨论，“艺高胆大”的美国医生们决定秉持人文关怀，在妊娠的状态下开展治疗。
在妊娠第16周时，医生们为患者进行了第一次PD-1抑制剂的免疫治疗（选择药物为K药，剂量为每6周400毫克）。经过4个月的免疫治疗后，患者并未出现复发的情况，但其游离甲状腺素和皮质醇水平下降。经过分析，医生们怀疑是免疫介导的垂体炎或肾上腺炎导致的副作用，在这位准妈妈妊娠35周时开始使用氢化可的松进行副作用的控制治疗。
在妊娠37周时，也就是最后一次K药治疗后的3周，由于这位孕妈妈胆汁淤积，医生决定进行催产，于是，这位孕妈妈成功顺产下了一个健康的男宝宝。出生时孩子的体重为3.3千克，且没有大家担心的先天性畸形等问题。在这位宝宝8周的时候，医生们也在随访中发现宝宝的体重正常增长，体格和神经学检查正常，腹部超声检查结果、血细胞计数等均为正常。
就在大家觉得松了一口气，宝宝健康成长的时候，免疫治疗延后的副作用降临到了这位男婴身上。
当这位婴儿4个月大的时候，他开始出现了持续3周的腹泻及体重降低的症状，严重时甚至开始出现呕吐。来到医院以后，医生们除了发现这位男婴感染了新冠病毒以外，没有发现其他的问题。
经过一段时间的治疗，腹泻的情况并没有得到改善。随着体重进一步下降，这位婴儿被转移到上级的医疗中心进行进一步的诊断及治疗。来到新的医疗中心就诊后，这位男婴的情况已经恶化为重度低白蛋白血症（11g/L [参考范围，25-50]），并伴有低丙种球蛋白血症。医生们怀疑是肠道炎症导致的腹泻及呕吐。
于是，医生们为这位4.5个月大的婴儿进行了胃镜与肠镜。
结论果然不出所料：胃、十二指肠和结肠粘膜充血，十二指肠隐窝中出现绒毛萎缩、慢性炎症和细胞凋亡增加的情况，胃、乙状结肠和直肠出现反应性变化。医生们惊奇的发现，这位男婴的肠道炎症情况与成年人接受PD-1免疫治疗后的免疫性肠炎非常相似！
进一步的全外显子组测序结果显示，一组已知的遗传变异与原发性免疫缺陷和极早发性炎症性肠病相关。简单来说，免疫治疗的副作用，通过母体在妊娠过程中转移到了胎儿身上！血液检查的结果也支持了这一推论：在这位男婴的血检中，大多数外周CD4+和CD8+T细胞具有过度激活的表型，这与接受PD-1免疫治疗的成年患者血液检查结果极为相似。
找到了病因，治疗就有了方向。医生们最开始选择了应对PD-1抑制剂副作用最常见的治疗药物——糖皮质激素：为患儿静脉注射泼尼松龙1周，剂量为2mg/kg/d，随后在13周内逐渐减量。
效果立竿见影。在第一周，患儿的腹泻情况就大幅减轻，肠内喂养的耐受性逐步增强；糖皮质激素用药3周后，患儿十二指肠活检显示细胞浸润和细胞凋亡减少。
为了进一步控制病情，医生们选择了应对PD-1副作用的另一大重磅药物：英夫利昔单抗。治疗开始时，药物剂量为每公斤体重/6mg英夫利昔单抗静脉注射。随后，根据药物的血清水平，每5至10周进行一次维持治疗，每次的剂量为4至8mg/kg。
入院2周以后，找到了病因的患儿已经可以出院了！这个时候患儿的已经恢复了正常。而在三次英夫利昔单抗的治疗后，患儿的外周T细胞活化情况已经恢复了正常，胃十二指肠镜检查显示粘膜正常。持续治疗后，患儿3岁时其胃十二指肠镜检查显示肠黏膜正常，活检显示绒毛结构正常，无炎症征象。
至此，这位男孩从娘胎中带出来的PD-1抑制剂副作用总算圆满解决了。这也给我们提了个醒：PD-1抑制剂的副作用五花八门，很多时候可能出现连我们也意想不到的意外情况。在治疗过程中大家一定要增加警惕，遵循医嘱，避免副作用的侵袭。
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