死亡风险50%的免疫性心肌炎有救了！两药结合成救星，死亡风险大幅降低17倍！

『免疫治疗最毒副作用有救了！』

近日，巴黎索邦大学开发出一种治疗PD-1相关心肌炎的方法，使用CTLA-4融合蛋白阿巴西普和JAK抑制剂芦可替尼两种药物，将PD-1相关心肌炎的死亡率从60%降低到了3.4%^[1]。

这两种药物均已在国内上市。

免疫治疗已经用于很多种癌症的治疗，挽救了无数生命。但在免疫治疗中，各种免疫相关不良反应也十分常见，虽说大多较为轻微，但也有十分危险的，比如心肌炎。

免疫治疗相关的心肌炎发生率不算高，大约在1%左右^[2]，但却十分危险。除影响心肌外，免疫治疗相关的心肌炎常常还伴发周围性肌炎，影响呼吸肌。心跳和呼吸，那可是最基础的两项生命体征。它俩同时受到影响，也使得免疫治疗相关心肌炎的死亡率高达20%~50%^[2]。

此前的研究发现，CTLA-4信号在心肌炎的发展中有重要作用，CTLA-4抗体融合蛋白阿巴西普成功减轻了小鼠的心肌炎^[3]。另外，JAK抑制剂芦可替尼可以阻断促炎细胞因子信号，抑制T细胞激活，可以与阿巴西普相互配合^[4]。这两种药物能否成为免疫治疗相关心肌炎的救星？

研究人员一共招募了40位免疫治疗相关心肌炎患者，中位年龄72岁，男性占58%，所患癌症以肺癌（9人）、皮肤癌（9人）和泌尿生殖系统肿瘤（10人）为主。这些患者大多出现了严重的肌毒性，85%出现了心电图异常，71%的患者有呼吸肌首累，超1/3的患者需要呼吸支持。

对前10位患者，研究人员按照目前指南推荐的疗法进行了治疗，先使用糖皮质激素，如无效则使用血浆置换、低剂量阿巴西普、霉酚酸酯等方法进行治疗。然而这一疗法效果很差。10位患者中有3人因心源性休克死亡，3人因呼吸衰竭死亡，死亡率高达60%。

而且研究人员发现，血浆置换虽可清除血液中残留的免疫治疗药物，但T细胞上的PD-(L)1表达却要到几个月后才能恢复。另外，阿巴西普起效较慢，在极其凶险的免疫治疗相关心肌炎中，可能来不及发挥作用。

为此，研究人员在后30位患者中修改了治疗策略，剔除了血浆置换，并一开始就使用高剂量阿巴西普，配以起效迅速的芦可替尼辅助治疗。同时，还对所有患者筛查呼吸肌的受累情况，及时应用呼吸机，以免呼吸衰竭。

新的治疗方案大幅降低免疫治疗肌毒性相关死亡

这一套组合拳下来，后30位免疫治疗相关心肌炎患者中，只有7人死亡。其中，只有1人是拒绝插管后死于呼吸衰竭，其余6人都是死于肝衰竭、新冠肺炎等其它原因，心肌炎死亡率为3.4%。

所谓大难不死必有后福，经历过心肌炎后幸存的33位癌症患者，有82%的癌症病情都得到了控制，中位无进展生存期5.7个月。而死于心肌炎的患者，中位总生存期只有0.7个月。

目前，阿巴西普和芦可替尼两种药物均已在国内上市，分别用于治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化。但研究人员也强调，并非所有患者都需要整套方案，在免疫治疗相关心肌炎的治疗中，根据患者具体情况精准治疗与药物本身同等重要。

---

参考文献：

[1]. Salem J E, Bretagne M, Abbar B, et al. Abatacept/ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis[J]. Cancer Discovery, 2023, 13(5): 1100-1115.

[2]. Dougan M, Luoma A M, Dougan S K, et al. Understanding and treating the inflammatory adverse events of cancer immunotherapy[J]. Cell, 2021, 184(6): 1575-1588.

[3]. Wei S C, Meijers W C, Axelrod M L, et al. A Genetic Mouse Model Recapitulates Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Myocarditis and Supports a Mechanism-Based Therapeutic InterventionImmune Checkpoint Inhibitor Myocarditis in Mice[J]. Cancer discovery, 2021, 11(3): 614-625.

[4]. Nguyen L S, Bretagne M, Arrondeau J, et al. Reversal of immune-checkpoint inhibitor fulminant myocarditis using personalized-dose-adjusted abatacept and ruxolitinib: proof of concept[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2022, 10(4).