近几年，随着医保的推进，以抗PD-1抗体为代表的免疫治疗药物已经不再“高不可攀”，而是真正“飞入寻常百姓家”，成为普通人都能负担得起的创新治疗选择。
目前，免疫治疗药物已获批用于多种肿瘤疾病的治疗，并且随着与手术、化疗、放疗等传统手段联合治疗的探索不断深入，肿瘤免疫治疗的应用边界不断被拓宽，让更多患者有望获得更好的治疗效果。
然而，免疫治疗因其作用机制的特殊性（免疫治疗通过激活自身免疫功能攻击肿瘤细胞，而非如传统治疗通过药物直接杀灭肿瘤细胞），在起效速度上因人而异，不少患者和家属常常感到很焦虑，迫切地想要了解“PD-1究竟用多久能起效？”、“如果起效了，还需要用多久？”、“如果无效，是不是就不能再用免疫药物了？”等问题。
咚咚之前也给大家分享过国际上关于这些问题的一些小样本研究，而在最近结束的2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，由上海市胸科医院陆舜教授牵头发布了基于替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌RATIONALE 304研究的肿瘤缓解特征探索性分析，让以上问题有了更详实的数据解答。
今天，我们就和大家一起仔细分析一下这些临床数据，希望能给患者和家属一些启示。
答：免疫联合化疗方案的平均起效时间约2个月，此项研究显示免疫治疗起效的患者中，大约一半的患者是用药两次就起效的，还有一半是在后续的治疗中起效的，用药4次以上，起效的比例翻番。坚持治疗，耐心观察，至少打满4次以上，让子弹飞一会，可能就有惊喜。
这就好像吃馒头，有些人吃1个就饱了，有些人要吃到4个才饱，但如果吃到第2个就放弃了，那可能就功亏一篑，始终吃不饱了。
先来说说什么是起效。
药物起效，最朴素的理解就是“肿瘤缩小了，患者状态变好了，以前只能卧床，现在可以楼下遛弯了”。不过，在临床上，所谓“起效”更多的是指“客观缓解”，就是“肿瘤缩小至少30%”，达不到30%就不能称之为“起效”。
不同的PD-1药物在不同的癌症类型中，起效比例不尽相同，以晚期非小细胞肺癌为例，不同PD-1药物联合化疗在鳞癌和腺癌中的起效比例范围为45-75%和48-60%，我们今天的主角替雷利珠单抗的起效比例分别为75%和57%，绝对属于优秀水平了。
那么，用了PD-1多久能起效呢？也就是说，需要多久才能看到“肿瘤缩小30%”？
● 65位患者（50.8%）用药2次之后评估起效；
● 40位患者（31.3%）用药4次之后评估起效；
也就是说，患者使用免疫治疗2次后评估疗效，近一半潜在有效的患者“尚未看到疗效”；而用药4次后再评估，就能有超80%有效患者“看到疗效”。因此，提示大家免疫治疗暂时没看到疗效也先别放弃，坚持用药4周期后再评估是否起效，相对比较科学，以免前功尽弃。
答：研究显示至少再使用5次，有条件的话，指南建议可以继续使用至1-2年。分析显示，75%起效患者（即上文所述，肿瘤缩小至少30%）继续用药后肿瘤还会持续缩小，且从首次起效到肿瘤缩小达到最大程度的中位时间是3.6个月（约5个周期治疗）。肿瘤缩小越多，无进展生存期越长，因此要尽量追求达到最大程度的肿瘤缩小（深度缓解）。
在RATIONALE 304的临床试验中，临床专家对这128位使用替雷利珠单抗联合化疗起效的患者，进行了更精准的分析，探索每位患者从开始起效到疗效达到最大所需的时间和动态，具体结论如下：
● 75%的起效患者起效后持续用药，肿瘤还会持续缩小，有一半的患者缩瘤比例超过15%；
● 从“首次起效”到“肿瘤缩小程度达到最大”，需要持续治疗的中位时间是3.6个月（治疗5个周期）。
同样值得关注的是，临床专家还对缩瘤程度与预后关系进行了统计，发现肿瘤缩小程度越大，患者的中位无进展生存期（mPFS）越长，具体来说：肿瘤缩小30-50%，mPFS 为9个月；肿瘤缩小50-70%，mPFS达到11.5个月；肿瘤缩小70-100%，mPFS尚未达到（“尚未达到”也就意味着，大部分人仍尚未进展，mPFS一直在被延长）。
在这个研究中，使用替雷利珠单抗联合化疗方案治疗达到缓解的患者中，55%的患者达到了缩瘤超过50%的深度缓解，意味着这些患者疾病无进展的时间可长达一年以上。
其实，关于PD-1起效后使用多久的问题（停药问题），我们之前多次做过报道，基本结论是：一旦PD-1起效，在疗效持续保持的情况下至少要用满1-2年，根据病情结果决定后续用药。
因此，我们建议，免疫治疗至少坚持到达到最深度的缓解，然后根据条件，继续坚持一段时间的治疗。具体参考：
答：根据患者情况，如果患者症状和肿瘤标志物不恶化、身体状态没有变差、无重要脏器进展，主治医生同意可以考虑继续用。
跟传统的化疗或者靶向治疗不同，PD-1这类免疫治疗药物有一些特殊的反应特征。在III期临床试验和药物说明书中均有说明，针对特定人群，在初次影像评估疑似进展后，可以考虑继续接受免疫治疗，要求患者：无临床症状、实验室检查指标的快速恶化（如肿瘤标志物等）；无因疾病进展导致的ECOG评分下降；无压迫重要脏器的快速进展或肿瘤增大（如脊髓压迫）。
具体的医疗决策需要和主治医生沟通，患者及家属不要盲目自行决策，以免耽误治疗时机，延误病情。
替雷利珠单抗作为PD-1领域的国药之光，上市以来已经给我们带来了很多惊喜，也是目前中国获批以及医保覆盖适应症最多的抗PD-1抗体药物，这次的研究分析又让我们对免疫治疗的特殊机制有了更加深入的了解，有助于进一步优化抗肿瘤治疗效果。
关于PD-1药物起效，你还有什么问题，欢迎在留言区里与我们交流！
本文仅供医学药学专业人士阅读
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