国际肺癌宣传月|晚期NSCLC治疗方案大盘点

目前中国肺癌发病在男性癌症患者中处于首位，女性癌症患者中列于次位。由于各种原因，在医院就诊的患者中大多已是晚期，但晚期肺癌并不能直接等同于死亡。随着医学的高速发展，晚期肺癌的治疗手段已从单纯的化疗时代变为靶向、免疫等综合治疗，各种治疗手段的相互结合，促成了个体化诊疗的趋势，也极大的提高了晚期肺癌患者的生存率。

 新的临床研究证据进一步确立了PD-（L）1单抗联合化疗作为标准治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位，；在驱动基因阴性晚期NSCLC的后线治疗中， PD-（L）1单抗联合靶向/免疫新药初步显示了较好的疗效；对于驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗，若EGFR-TKI耐药，则采取PD-（L）1单抗联合化疗和抗血管治疗的综合治疗策略，若EGFR发生罕见突变，应使用PD-（L）1单抗联合抗血管治疗。

目前，中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD-1/PD-L1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种，NCCN指南推荐的免疫单药带包括cemiplimab。

帕博利珠单抗

根据 3 期 KEYNOTE-042 研究 （NCT02220894） 的 5 年随访结果显示，与铂类化疗相比，一线帕博利珠单抗单药治疗与PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者相比，OS更长，且无EGFR / ALK改变。无论PD-L1 TPS如何，总生存期（OS）结局都有利于帕博利珠单抗。

阿替利珠单抗
T药在国内拿下晚期NSCLC一线治疗的适应症主要是基于全球多中心III期临床试验IMpower110的研究结果。与化疗相比，阿替利珠单抗组可以显著降低41%的死亡风险！无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月，HR=0.59(95%CI：0.43,0.81)，P=0.0010。在安全性方面，无论是严重不良事件（AEs）还是3-4级AEs发生率上，阿替利珠单抗都明显更低，3-4级免疫相关性肺炎2.4%；3-4级治疗相关不良反应仅14.3%，远低于化疗。

西米普利单抗

2021年2月22日，FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。

此次获批使基于Ⅲ期EMPOWER-LUNG1研究（NCT033088540）。在ITT人群中,与化疗相比，西米普利单抗在OS方面有所改善，分别为22.1个月（95％CI，17.7，NE）和14.3个月（95％CI，11.7-19.2）（HR，0.68；95％CI，0.53-0.87; P = .0022）。Cemiplimab也比化疗改善了PFS，中位PFS分别为6.2个月（95％CI，4.5-8.3）和5.6个月（95％CI，4.5-6.1）（HR，0.59; 95％CI，0.49-0.72; P <.0001）。

在无较好的靶药可用时，最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内，相继批准了免疫联合化疗的三项适应症：

Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC；

Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC；

阿特珠单抗（Tecentriq）+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。

此外更有另外两项适应症已受理：Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。

免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后）随机分为三组：A组(ACP)，PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗；B组（ABCP），ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗；C组（BCP），卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。

结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。

2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。

2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。

目前针对EGFR、ALK、ROS1等基因靶点的靶向药物已在晚期NSCLC患者中证实了其卓越的疗效与安全性，显著延长了该突变晚期患者的生存时间。随着一代又一代靶向药的诞生，与肺癌共同生存超过5年的患者越来越多，如今肺癌变得已不再那么可怕。

一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变，首选方案：奥希替尼（1 类）；其他方案：厄洛替尼（1 类）或阿法替尼（1 类）或吉非替尼（1 类）或达克替尼（1 类）；或厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗；发现EGFR S768I 、L861Q或G719X突变首选方案：阿法替尼或奥希替尼；其他方案：厄洛替尼或吉非替尼或达克替尼；EGFR 20INS NSCLC患者系统治疗后推荐Amivantamab 或Mobocertinib。

一代、二代TKI进展的患者，若无症状或有脑部转移或寡转移，考虑局部治疗治疗如立体定向放疗；可继续行阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或厄洛替尼±雷莫芦单抗/贝伐单抗；如果检测T790M突变，可选择奥希替尼（1 类）。如果多发转移灶，则进行T790M检测，阳性首选奥希替尼。

奥希替尼；

EGFR-TKI已经成为晚期EGFR突变NSCLC一线首选治疗方案，而继三代奥希替尼一线适应证获批上市病成功纳入医保，阿美替尼一线数据也在ASCO上曝光。但奥希替尼仍是目前唯一有一线适应症的3代EGFR-TKI。

一线全身治疗前发现ALK突变首选方案：阿来替尼（1 类），布加替尼（1 类），劳拉替尼（1 类）；其他方案：塞瑞替尼（1 类）；一定条件下可用方案：克唑替尼（1 类）；一线全身治疗时发现ALK突变，可继续行系统治疗然后采用靶向治疗，如阿来替尼（优选）、布加替尼、劳拉替尼或塞瑞替尼、克唑替尼。

阿来替尼

 2018年8月12日,国家药品监督管理局(CFDA)经正式批准艾乐替尼(阿来替尼)在国内上市,用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。ALEX研究是一项在全球开展的头对头比较阿来替尼与克唑替尼的随机Ⅲ期临床研究。结果显示，研究者评估的中位PFS阿来替尼组达到34.8个月，克唑替尼组中位PFS仅有10.9个月（HR=0.43，P＜0.001）。与克唑替尼相比，阿来替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者可将疾病进展风险下降53%。

布加替尼

2022年3月24日,布加替尼(Brigatinib)获国家药监局批准上市,用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。ALTA-1L研究是一项随机、开放标签、III期多中心临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。布格替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为40.4个月和15.2个月，两组中位PFS分别为24.0个月和11.1个月，HR=0.48，即相较于克唑替尼，布格替尼降低了52%的疾病进展或死亡风险。

劳拉替尼

 2022年4月28日,辉瑞的ALK抑制剂洛拉替尼(又名劳拉替尼)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌。它的上市是基于CROWN研究,296例初治ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1随机接受洛拉替尼100mg QD治疗或克唑替尼250mg BID治疗。中位随访36.7个月，意向治疗（ITT）人群经BICR评估，洛拉替尼组的PFS显著优于克唑替尼组,两组的中位PFS：尚未达到 vs 9.3个月（HR=0.27),即相较于克唑替尼，洛拉替尼降低了73%的进展或死亡风险。

一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；其他方案：塞瑞替尼；一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼。

克唑替尼

2016年3月FDA正式批准克唑替尼（Crizotinib）可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期（转移性）NSCLC患者。目前克唑替尼是中国唯一获批的ROS1-TKI。

一项包含50例ROS-1阳性的、转移性NSCLC患者的多中心、单组研究评估了药物的安全性和有效性。结果显示，66%的患者获得肿瘤的完全缩小或部分缩小，作用效果持续时间的中位值是18.3个月。

恩曲替尼

2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。

柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

一线全身治疗前发现met14跳跃突变，首选方案：卡马替尼、特波替尼；某些情况下可选择克唑替尼；一线全身治疗时发现met14跳跃突变，可维持原系统治疗或改用卡马替尼、特波替尼或克唑替尼。

卡马替尼

卡马替尼（Capmatinib，INC280）是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物(2020.5)，获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。

此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。

特波替尼

2021年2月3日，FDA加速批准特波替尼(Tepotinib)上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

该药物获批是基于II期VISION试验结果，结果显示未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。

一线全身治疗前发现RET突变首选方案：Pralsetinib或Selpercatinib；其他方案：Cabozantinib；一线全身治疗时发现RET突变，可维持原治疗或改用Pralsetinib(优选)或Selpercatinib(优选)或Cabozantinib。

普拉替尼

2021年3月24日，NMPA批准普拉替尼胶囊上市申请，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。

此次普拉替尼国内的获批是基于2020年WCLC大会上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估，该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。

塞尔帕替尼

塞尔帕替尼是继今年3月普拉替尼获批后有望第二个上市的RET抑制剂，2021年8月被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CED）纳入优先审评，期待未来在中国正式获批上市。

在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用塞尔帕替尼治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

一线全身治疗前发现NTRK1/2/3融合，首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；一线全身治疗时发现NTRK1/2/3融合，可维持原治疗或改用拉罗替尼或恩曲替尼。

拉罗替尼

2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。

恩曲替尼

在2021年ESMO大会上更新的数据来看，研究共纳入121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者。最新数据显示，总人群ORR为61.2%（在基线没有CNS转移的人群中：恩曲替尼治疗的总体人群ORR为62.1%，基线转移人群，ORR也高达57.7%）；总人群中，19例患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。