RNA重编程疗法，RZ-001治疗肝细胞癌1/2a期临床试验启动

Rznomics公司旗下的RZ-001是一种基于核酶的RNA重编程疗法，最近美国FDA通过了其作为肝细胞癌(HCC)疗法的1/2a IND批准，从而实现了RNA编辑领域的一个重要里程碑。RZ-001是美国FDA批准的第一个用于患者评估的基于核酶的RNA重编程方法。今年6月，RZ-001还获得了韩国食品药品安全部(Food and Drug Safety)的IND批准，并已在韩国启动1/2a期临床试验。因此，美国FDA的批准允许Rznomics开始在HCC患者中使用RZ-001和治疗性RNA编辑进行国际临床研究。

基于核酶的RNA重编程疗法

RZ-001以反式剪接核酶技术为基础，通过选择性抑制人端粒酶逆转录酶（hTERT）在癌细胞中的表达和编辑hTERT mRNA编码并表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSVtk）序列来治疗肝癌，从而在癌细胞中产生细胞毒性作用。

动物模型的临床前研究也表明，这种方法鼓励免疫细胞进入HCC肿瘤。该技术的其他潜在优势包括能够按比例调节基因表达以达到靶向内源性细胞RNA水平，能够编辑所有突变位点上游的大段靶RNA，消除对潜在抗原蛋白或辅因子的需求，以及避免DNA编辑带来的基因组毒性和永久性基因组变化的担忧。

“将第一个基于反式剪接的RNA编辑方法转化为FDA批准的1 / 2a期临床试验是一项令人兴奋的成就，也是RNA编辑领域的关键里程碑，”杜克大学外科教授、科学顾问委员会成员Bruce Sullenger博士一份关于这一消息的声明中表示。“我对Rznomics在核酶设计和基因递送优化方面的临床前进展感到非常兴奋。这些进步使他们能够创造一种有前途的疗法RZ-001并将其转化为临床。我和整个编辑领域都渴望了解RZ-001和mRNA重编程是否安全，是否能够对抗患者的HCC。Rznomics显然是为迫切需要创新突破性疗法的癌症患者带来新颖编辑策略的领导者。

本土1/2a期临床试验正在招募

计划的国际剂量增加扩大临床试验将招募没有肝外转移的HCC患者。Rznomics此前在今年6月获得了韩国食品药品安全部门对RZ-001的IND批准，并已在韩国进行1/2a期临床试验(NCT05595473)。这项在韩国进行的多中心、开放标签试验招募了18岁及以上，根据BCLC肝癌分期分类，诊断为肝癌B期或C期的患者。参与者需要hTERT阳性表达，ECOG评分为0或1,Child-Pugh评分为A到B7，预期寿命至少为3个月。有中度或重度腹水、肝癌以外的癌症、肝性脑病史或HIV阳性的患者被排除在研究之外。

在该研究的剂量增加部分，参与者将被分配到4个剂量水平中的1个，并通过瘤内注射和缬更昔洛韦（Valganciclovir）一起接受相应剂量的RZ-001。剂量扩展部分将根据剂量增加阶段选择固定剂量治疗患者。该研究的主要终点包括在研究的剂量增加部分中出现剂量限制毒性的参与者数量，以及在剂量增加和扩大部分中出现不良事件的参与者数量。其他终点包括总有效率、反应持续时间、无进展生存期和剂量扩大和剂量增加部分的总生存期的变化。预计将于2029年5月结束试验。

Rznomics的首席执行官兼创始人Seong－Wook Lee在声明中补充说：“RZ-001是Rznomics的一项重大成就，它是我们治疗管道前端的第一个反式剪接核酶疗法，在韩国和美国都成功地获得了IND的批准。”我真的很感激RZ-001赢得了有可能解决肝癌患者未满足需求的机会。”

除了肝癌，Rznomics还将寻求增加RZ-001对多形性胶质母细胞瘤的适应症。该公司打算在2022年年底前就提交该适应症的IND。另外，针对阿尔茨海默氏症(RZ-003)和遗传性视网膜营养不良症(RZ-004)的基于核酶的RNA编辑治疗也在开发中。