PD-1使用成本降低16倍，疗效依然显著！到底怎样做到的？-咚咚肿瘤科

印度，可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。

作为一个颇为“魔幻”的国家，我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说，印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。

受益于印度特殊的专利制度，药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫，印度仿制版只要200一盒，成为了很多中国癌友的救命药。

印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域，称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。

但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了，免疫药物的价格也要打下来：

最近，印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现，把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%，疗效依然优异^[1]。

这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周，但在临床实验中，研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗，就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。

药物用量减到了推荐剂量的6%，药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到：“免疫疗法对某些癌症非常有效，但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低，许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”^[2]

Kumar Prabhash博士

O药剂量多少合适？

抗癌治疗中，药物剂量的大小是一个很关键的问题，剂量低了怕杀不死癌细胞，剂量高了又担心副作用太大，患者耐受不了。

目前的药物研发，大多要先确定一个最高耐受剂量，之后的疗效评估乃至临床应用，都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗？

比如说免疫治疗药物O药，目前获批的剂量有两种：3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示，从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重，O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动^[3]，而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下，将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度^[4]。所以，PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。

头颈癌姑息治疗

低剂量O药疗效显著

Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者，其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗（TMC组），另外76名患者在节拍化疗的基础上，额外接受低剂量O药治疗（TMC-I组）。

研究中所用的O药剂量是20mg/3周，只相当于推荐剂量（240mg/2周）的6%。

中位随访10.9个月后，共有99名患者死亡。其中：

● TMC组患者死亡58人，1年生存率16.3%，中位总生存期6.7个月，中位无进展生存期4.6个月，3级以上不良事件发生率50%；
● TMC-I组患者死亡41人，1年生存率43.4%，中位总生存期10.1个月，中位无进展生存期6.6个月，3级以上不良事件发生率46.1%。

相比于单纯的节拍化疗，仅仅是6%推荐剂量的O药，就让患者的死亡风险减少了45%，不良反应也没有增多，可以说疗效十分优良。

低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险

其它癌症

低剂量免疫治疗未来可期

除头颈癌外，目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究：

○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中，20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%，而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%^[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高，但这一差距没有达到显著性要求。
○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中，以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异，总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长，甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多^[6]。
○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者，在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解^[7]。

在不少癌种中，低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效，希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究，进一步证实低剂量免疫治疗的效果，降低患者的负担。

另外，目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药，最小规格是40mg，是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂，开封后只能保存24小时，如果找不到人一起拼团，剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品，方便低剂量应用。

但话说回来，制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗？

参考文献：

[1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy in Head and Neck Cancer: A Randomized Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.01015.

[2]. Mitchell A P, Goldstein D A. Cost Savings and Increased Access With Ultra-Low-Dose Immunotherapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.01711.

[3]. Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti–programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(19): 3167.

[4]. Peer C J, Heiss B L, Goldstein D A, et al. Pharmacokinetic Simulation Analysis of Less Frequent Nivolumab and Pembrolizumab Dosing: Pharmacoeconomic Rationale for Dose Deescalation[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2022, 62(4): 532-540.

[5]. Yoo S H, Keam B, Kim M, et al. Low-dose nivolumab can be effective in non-small cell lung cancer: alternative option for financial toxicity[J]. ESMO open, 2018, 3(5): e000332.

[6]. Zhao J J, Kumarakulasinghe N B, Muthu V, et al. Low-dose nivolumab in renal cell carcinoma: a real-world experience[J]. Oncology, 2021, 99(3): 192-202.

[7]. Onizuka M, Kojima M, Matsui K, et al. Successful treatment with low-dose nivolumab in refractory Hodgkin lymphoma after allogeneic stem cell transplantation[J]. International journal of hematology, 2017, 106(1): 141-145.

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