肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！

作者：菠菜

抗癌神药PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，如何确定自己是不是这20%的幸运儿？最新的临床证据表明：POLE基因突变的患者使用PD-1抗体更容易起效。

作为这几年肿瘤治疗领域最大的黑马，神奇的PD-1抗体已经给国内外无数的患者带来了重生，被FDA批准用于多种实体瘤和血液瘤。

但是，PD-1神药对大部分肿瘤的有效率只有20%，而且至少每月2-3万的花费。所以，很多的患者都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？

 根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。

 今天，菠菜给大家介绍一个看起来挺靠谱而且有不少证据支持的新指标——POLE基因。初步的临床证据表明：POLE基因突变的肿瘤患者，使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。

 这个POLE基因是个什么鬼？人体大概有2万多个基因，POLE基因是其中一个。不过，POLE很重要，可以修复DNA复制过程中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出问题，就不能及时纠正这些错误了，久而久之，我们的正常细胞就会积累很多很多的基因突变。这时候，肿瘤就可能产生了。

 下面说几个POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗的例子。

1

子宫内膜癌

2016年，权威杂志《JCI》报道了一例POLE突变的子宫内膜癌的患者，参加PD-1抗体的临床试验，效果很好(Mehnert et al., 2016)。

这位患者53岁时被确诊为子宫内膜癌，有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史：两个兄弟在55和67岁确诊前列腺癌，父亲是脑瘤，姨妈在50多岁的时候确诊肠癌和淋巴瘤。根据这个家族史，这位患者的基因大概率会有问题，家人患癌的概率太高了。

患者首先接受了放疗，随后腹膜复发，然后进行了放化疗的联合治疗，化疗药物包括多柔比星+紫杉醇+铂类。两年之后，肿瘤锁骨转移，腹膜和腹部淋巴结肿大，包裹下腔静脉，很快患者出现了下肢水肿，生活质量受到严重的影响。

放疗和化疗都做了，子宫内膜癌又没啥子好的靶向药，咋办呢？参加临床试验吧，国外患者参加临床试验的积极性挺高。刚好碰上了默沙东的PD-1抗体的临床试验招人，碰碰运气喽。

接下来，患者进行了PD-L1检测，阳性，入组了临床试验，使用剂量10mg/kg，2周一次。这个剂量非常“壕”，如果不是临床试验，一个月至少得30万大洋。

奇迹出现了：8周之后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解的水平，持续有效至少14个月（截止文章发表，依然有效）。患者的副作用很小，只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。下面是患者用药前和用药8周之后的CT对比：

面对效果如此好而且家族背景如此复杂的患者，科学家们懵逼了：到底是什么原因导致这位患者的效果这么好？她家里这么多人患癌，会不会跟这个有关系？管他呢，先测序吧。PS：话说，现在测序技术这么发达，都喜欢测序，老外也是一样，不过他们的测序平台比较很牛逼，使用的是全世界最先进的Foundation One基因检测。

于是，他们利用Foundation One对患者的肿瘤组织进行了测序，一共测了315个基因。这一测就发现问题了：在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点，在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。

为什么说有问题呢？因为一般肿瘤患者的基因突变的位点不会超过30个，这位患者居然有100多个，这里肯定有问题。经过仔细分析，科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。前面说过，POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题了，突变也多了。

科学家们又经过分析认为，很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。临床研究已经表明：肿瘤患者的基因突变数越多，使用PD-1抗体的效果就越好。不过，这里的突变数指的是所有突变基因的总数量，并不是我们常说的EGFR或者ALK这样的单个基因突变。

紧接着，科学家们又找到了252位子宫内膜癌患者的基因测序结果，发现大约10%的患者的POLE基因有问题，这些患者的基因突变数平均是82，而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8，差了六倍。

最后，科学家们认为：具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多，使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。

2

非小细胞肺癌

2016年，权威的学术期刊《Science》 发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvi et al., 2015)：科学家对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序，也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中，有两位患者的POLE基因有问题：一位患者肿瘤明显缩小，达到PR水平，无进展生存期高达14个月；另外一位患者肿瘤稳定不进展，达到SD的水平，PFS有8个月。具体如下图：

3

结直肠癌

上面这些个例子毕竟是国外的，有时候大家会觉得离我们很远。下面，我们来看看国内的一位患者的例子。说之前，菠菜必须要大赞这位咚咚骨灰级粉丝——小严，虽然是肿瘤患者，但是他的心态很好，乐观积极，一直努力学习各种肿瘤治疗的前沿进展，也乐于帮助周围的患者解疑答惑，大写的赞。

小严，今年30岁，是一位结肠癌患者，没有家族遗传的历史。2016年4月份确诊，中高分化腺癌。先进行了手术切除；随后用了奥沙利铂和卡培他滨化疗，进行了6次；后改为氟尿嘧啶和伊立替康，进行了2次。不过，化疗的效果并不好，PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，随后做了射波刀做掉了大的转移灶。

没有其他的好方案，小严就和主治医生商量使用PD-1抗体治疗，3周一次，每次100mg，一共进行了6次，大的肿瘤由之前的4.1X3.8cm缩小为1.0×0.4cm，两个小的都找不到了，这个效果不错！不过，这里我们不能排除大肿瘤缩小的效果是射波刀造成的，小肿瘤的缩小是放疗的远端效应，但是他的主治医生分析认为还是PD-1抗体的效果。

小严是肠癌，也进行了MSI检测，确认是MSS患者，也就是我们之前以为不适合用PD-1抗体治疗的患者。不过，基因检测提醒他有POLE的基因突变（F367S）。

对于小严的例子，我们不能肯定一定是POLE基因突变导致的PD-1抗体有效。不过，对于MSS的肠癌患者，如果有POLE基因突变，可以考虑尝试PD-1抗体的治疗。对于40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者，POLE基因突变的概率比较高，可能有10%左右。

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结语

1、基于以上的证据，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。

2、肿瘤患者的个性化治疗越来越重要。基因测序给我们带来巨大的数据，如何根据患者的身体状况、治疗经历和遗传历史等情况制定个性化的治疗方案是值得所有人思考的问题。比如这个POLE基因，鬼知道以后还会不会有关系到PD-1治疗效果的A-B-C-D-E基因。

3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在看来，POLE可能就是值得注意的下一个明星标志。

参考文献：
[1]Mehnert, J.M., Panda, A., Zhong, H., Hirshfield, K., Damare, S., Lane, K., Sokol, L., Stein, M.N., Rodriguez-Rodriquez, L., Kaufman, H.L., et al. (2016). Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest 126, 2334-2340.
[2]Rizvi, N.A., Hellmann, M.D., Snyder, A., Kvistborg, P., Makarov, V., Havel, J.J., Lee, W., Yuan, J., Wong, P., Ho, T.S., et al. (2015). Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348, 124-128.
[3]Enric Domingo, Luke Freeman-Mills, etal. Somatic POLE proofreading domain mutation, immune response, and prognosis in colorectal cancer: a retrospective, pooled biomarker study. Lancet Gastroenterol Hepatol. S2468-1253(16)30014-0.