肿瘤患者免疫治疗的毒副反应和死亡风险

简单的说，就是免疫治疗药物虽然让免疫细胞重新获得杀伤肿瘤细胞的能力，与此同时，免疫细胞杀伤正常细胞的能力也增强了，意味着免疫的过度激活。

就像化疗药物不分情况的杀伤肿瘤细胞和生长快的正常细胞，免疫治疗药物也会让免疫细胞不分情况的杀伤肿瘤细胞和正常细胞，这就出现了各种毒副作用，或者叫做不良反应。

免疫治疗的毒副反应主要是免疫性炎症，整体发生率较高，包括：

免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、皮肤毒性（皮疹等）、肾上腺皮质功能不全、I型糖尿病、甲亢、甲减、肌肉骨骼毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、肌肉骨骼毒性、眼毒性等，几乎可以包括人体所有器官。

幸运的是，其中严重的3-5级的免疫不良反应发生率低。

以帕博利珠单抗为例：2015年新英格兰杂志发表的帕博利珠单抗在非小细胞肺癌的重要研究，免疫相关性不良事件发生率是70.9%，3级以上的副反应是9.5%，1例因免疫性肺炎死亡（0.2%）。（见附图）

注意：尽管只有1例死亡，但经常是因为临床试验的入组严格，病人质量相对要好的多，且各种副反应的发现和治疗更及时，而实际临床中因免疫治疗导致死亡的比例按理是更高。

前面提过，免疫治疗的毒副反应是免疫系统的过度激活，导致免疫细胞杀伤正常细胞所致，那么需要用免疫抑制药物再抑制免疫系统的激活。

临床上常用的免疫抑制剂有激素类药物、细胞毒类药物、生物制剂药物等。其中最常用的就是激素，比如口服的醋酸泼尼松龙片或静脉的甲强龙。

使用的剂量非常重要，是依据免疫导致毒副作用的类型和严重程度决定的。

绝大多数免疫治疗相关的毒副作用使用激素都能逐渐好转，但比较重的类型或初始激素治疗效果差的，可以再联合其它1-2种免疫抑制剂。

大多数免疫治疗引起的毒副反应也可以按照严重程度进行分级，进行评估和决定是否继续免疫治疗。

通常来说，1级和2级的毒副反应可以继续进行免疫治疗。如果是3-4级严重的毒副反应，通常是建议终止免疫治疗，不建议再次使用，因为风险严重升高。

但要注意的是，这也只是基本的指导原则，具体也要依据病情综合做出决定。

免疫性心肌炎死亡风险高，一旦出现，至少为3级以上，永久停用免疫治疗。

不同的肿瘤人群接受免疫治疗，风险是不一样的。

临床上需要注意一些特殊人群，接受免疫治疗的风险更高，具体包括：自身免疫病患者；骨髓、器官移植患者；老年且体力状态较差的患者；艾滋病患者等。

这些患者都要谨慎评估免疫治疗所带来的风险，此外，妊娠妇女禁用免疫治疗药物。

注：这也再次说明体力状态的重要性，体力状态越差，不仅化疗毒性升高，免疫治疗亦是如此。

一些读者甚至部分医生会认为免疫治疗非常安全，不会导致死亡，实则不然。

举例说明，肺穿刺活检需要医生使用穿刺针通过胸壁和肺组织，到达肺结节，取样后退针。文献表明这个操作大约有1/700的相关死亡率，做之前医生一般会反复叮嘱患者好好配合，避免咳嗽，减少穿刺损伤。

而各种免疫治疗，看附图，发表于JAMA Oncology综述，其研究了31059例接受免疫治疗的患者，各种免疫治疗毒性引起死亡的比例在0.3%-1.3%之间，即使按照最低的计算，也有大约1/300的概率，明显高于肺穿刺活检的1/700。所以，再次强调一下，不能滥用免疫治疗，需要有指征再使用。

依据上篇文献的统计，如果是出现小概率的免疫治疗毒副反应导致的死亡，一般发生的时间非常早。

对于单药免疫治疗，出现死亡的中位时间是40天，指的是一半的死亡发生的时间是在用药后40天内，一半的死亡发生在40天后。

对于免疫联合治疗，出现死亡的中位时间是14.5天，也就是一半发生在将近2周内，非常凶险。

所以，绝大部分免疫治疗相关死亡出现在治疗开始的2-3月内，因此，刚开始免疫治疗的患者，医生需要额外的关心和警惕，注意患者的症状和及时处理。