2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经顺利落幕，为全世界的肿瘤临床工作者带来了各瘤种的最新研究进展，其中不乏头颈癌肿瘤领域相关研究。一项探究在放化疗（CRT）的基础上同步或序贯帕博利珠单抗治疗在初治局部晚期头颈癌患者中疗效与安全性的研究结果以口头报告形式重磅发布（摘要号：6007），为局部晚期头颈癌治疗提供了新的思路。
在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，30%~40%在确诊时属于早期（I/II期），通常可以通过手术或手术联合放疗实现临床治愈，然而超过60%的HNSCC患者被诊断为局部晚期（III/IV期）[1]。局部晚期头颈癌患者人群庞大，局部复发风险高、预后差，目前临床上对于局部晚期HNSCC患者的标准治疗是以含铂化疗为基础的同步放化疗。
然而，局部晚期HNSCC患者仍存在较大未被满足的治疗需求。首先，同步放化疗的获益人群有限，一项纳入71项涉及同步放化疗研究（共计10,680例患者）的荟萃分析（MACH-NC研究）表明，同步放化疗仅能提高局部晚期HNSCC患者6.5%的5年生存率[1]，局部晚期HNSCC患者的预后仍有较大改善空间。其次，同步放化疗中的化疗部分为铂类药物，患者对铂类同步放化疗的耐受性差，尤其是很多体能状态不佳或年龄较大的患者。
近年来，免疫治疗、靶向治疗等疗法的蓬勃发展为局部晚期NHSCC患者带来了更多的治疗选择，改善了患者的预后，但放疗仍是局部晚期头颈癌治疗中的基石。《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》2022版（简称《CSCO指南》）中强调，对于局部晚期HNSCC患者，放疗联合顺铂是目前的标准治疗方案。此外，手术±放疗/放化疗、诱导化疗后单纯放疗也都是《指南》中的I级推荐[2]。
基于此，近年来临床上对不同疗法与放化疗联合治疗的效果进行了广泛探索。免疫治疗作为在头颈癌、肺癌等瘤种大放异彩的新疗法，自然也引起了头颈癌领域临床工作者的关注和探索。就机制而言，有研究表明放疗能够增加肿瘤抗原表达、增强肿瘤抗原的交叉呈递，与免疫治疗具有协同增效的作用[3]。
目前为止，“免疫联合放疗”这一治疗模式已经在多个癌种有所尝试和进展。就其中HNSCC相关研究而言，KEYNOTE-048研究表明，帕博利珠单抗联合含铂化疗可以改善复发/转移（R/M）HNSCC患者的OS[4]。基于KEYNOTE-048研究，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均已批准帕博利珠单抗用于R/M HNSCC的一线治疗，并且国家药品监督管理局（NMPA）已于2020年批准帕博利珠单抗HNSCC适应证。此外，在近期发布的2022版《CSCO指南》中，帕博利珠单抗仍然是治疗R/M HNSCC的I级专家推荐[2]。
帕博利珠单抗在R/M HNSCC展现的可观疗效也引起了临床工作者对于帕博利珠单抗治疗局部晚期HNSCC潜力的探索。本次以口头报告形式荣登ASCO的HNSCC：15-132研究便探究了同步或序贯帕博利珠单抗+放化疗治疗局部晚期HNSCC患者的疗效。
随机对照II期HNSCC：15-132研究入组了中危HPV阳性局部晚期HNSCC患者（＞10包年或T4或N3）和HPV阴性的初治口咽部/下咽部/喉部/口腔局部晚期HNSCC患者（任何PD-L1表达状态），患者入组后随机（1:1，根据HPV状态和淋巴结分期分层）接受CRT（顺铂40 mg/m 2每周+35次70 Gy放射治疗）+同步或序贯帕博利珠单抗（200 mg Q3周×8剂次）。同步治疗组和序贯治疗组分别在CRT前1周和CRT后2周开始接受帕博利珠单抗治疗。
在2016年5月~2021年5月期间，共80名患者被随机分配，其中41名患者接受帕博利珠单抗同步放化疗，39名患者接受帕博利珠单抗序贯放化疗，中位随访时间30.3个月。值得注意的是，研究还采用了剂量限制毒性（DLT）率≤20%、1年局部失败率（LRF）＜60%、1年PFS≥60%这三大复合终点。
结果显示，同步治疗组和序贯治疗组均达到了复合终点的标准，其中同步治疗组1/2/3年PFS率分别为82%、78%、74%，1/2/3年OS率同样分别为82%、78%、74%；序贯治疗组1/2/3年PFS率分别为89%、89%、84%，1/2/3年OS率分别为95%、95%、90%，两组均展现了可观的生存数据[5]。
就不良反应而言，同步治疗组有95.1%的患者发生治疗相关≥3级不良事件，序贯治疗组中87.2%的患者发生治疗相关≥3级不良事件，两组不良反应发生率相无显著差异[5]。
目前为止，既往探究同步免疫治疗+CRT的II期和III期研究均以失败告终。尽管HNSCC：15-132研究中并未将同步免疫治疗+CRT与单纯CDR进行对比，但由于HNSCC：15-132研究中同步、序贯治疗组均达到了复合终点的标准，因此本研究在一定意义上是第一项取得阳性结果的相关研究。
JAVELIN Head and Neck 100研究比较了CRT期间同步给予PD-L1抑制剂Avelumab与单独CRT治疗局部晚期NHSCC的疗效，是首个在根治性CRT期间同步给予PD-L1抑制剂的Ⅲ期研究。然而结果显示，联合治疗并未改善患者的PFS和OS，由于缺乏有效性，该研究被提前终止[6]。
图5.JAVELIN Head and Neck 100研究PFS结局
此外，《CSCO指南》推荐，对于不适宜使用顺铂的患者，可给予放疗联合西妥昔单抗治疗。GORTEC-REACHⅢ期研究探究了PD-L1抑制剂Avelumab联合西妥昔单抗同步放疗的疗效和安全性。结果显示，对于顺铂不耐受患者，Avelumab治疗未达到PFS主要终点，Avelumab组与标准治疗组的2年PFS率分别为44%和31%（HR 0.84，未达到0.65的预设值）；在OS方面，Avelumab组相比标准治疗组甚至增加了死亡风险（HR 1.08）[7]。
PD-L1单抗无论与CRT或西妥昔单抗+CRT方案联合，均未在局部晚期HNSCC中展现良好结果，目前免疫同步放化疗在局部晚期HNSCC的治疗中仍存在很多未知，需要在后续研究中进行进一步探索。
本次HNSCC：15-132研究迈出了免疫同步放化疗治疗局部晚期HNSCC的第一步，但也带来了需要进一步探究的问题：首先，免疫治疗与放化疗在局部晚期HNSCC中的最佳同步或序贯治疗时机、顺序仍不清楚。此外，患者在同步/序贯免疫治疗联合CRT中的获益与其PD-L1表达水平的关系以及相关肿瘤标志物研究也需要在未来落实。
由于HNSCC：15-132研究属于II期研究，其结论在广泛应用于临床前需要III期研究的证据支持。KEYNOTE-412研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，旨在探究帕博利珠单抗200mg（Q3W）联合CRT序贯帕博利珠单抗维持治疗局部晚期HNSCC相比根治性CRT的疗效和安全性。KEYNOTE-412研究的初步结果即将揭晓，期待未来KEYNOTE-412研究结果的问世能够为局部晚期HNSCC诊疗进一步提供循证医学证据。
参考文献：
[1].Mei M,et al.Ther Adv Med Oncol.2020 Dec 8;12:1758835920975355.
[2].Lacas B,et al.Radiother Oncol.2021 Jan 27;156:281-293.
[3].中国临床肿瘤学会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》2022版.
[4].Sharabi AB,et al.Lancet Oncol.2015;16(13):e498-509.
[5].Protocol specified final results of the KEYNOTE048 Trial of Pembrolizumab as first line therapy for tecurrent/metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,ASCO 2019.Abs 6000.
[6].Clump DA,et al.ASCO 2022.Abs 6007.
[7].Lee,et al.Lancet Oncol.2021.
[8].YG Tao.et al.2021 ESMO.LBA35.
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