王炸CP“可乐”组合接连失利，曾经的王者如何续写传奇？

帕博利珠单抗（K药）是我们所熟知的抗PD-1抗体，由默沙东公司开发。

仑伐替尼（英文名：Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为”靶向神药”，且具有免疫调节活性。

所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种，2项适应症：晚期RCC一线适应症（Clear）;经铂进展子宫内膜癌（Study 309）。

2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。

而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001） 。可乐组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR，0.56；95％CI，0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％何14.7％（P <.0001）。

2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。

2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！

2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。

在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = 22），其中CR（完全缓解率）为1.9％（n = 2），PR（部分缓解率）为19.4％（n = 20）。中位DOR为6.3个月。中位PFS为4.2个月，其中73.8％的患者疾病进展或死亡，而9个月PFS率为26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95％CI：10.8-NR）。

LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，该研究纳入32例MSS型CRC患者，其中经过可乐组合治疗，有7例患者病灶有缩小，ORR为22%，DCR为47%。

2020年JCO杂志发表了一项帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究结果。

这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。1b期研究得出的推荐剂量为仑伐替尼20mg/天，帕博利珠单抗200mg/3周一次。II期研究的主要终点为24周的ORR。共纳入了137例晚期实体瘤患者，包括30例肾癌、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌及20例尿路上皮癌患者，大部分患者（75%）既往都接受过系统治疗。

结果显示，该组合在各个癌种的疗效都非常不错，ORR（客观缓解率）至少在25%以上，最高达到了70%。DCR（疾病控制率）也都能控制在70%之上。此外，中位DOR（缓解持续时间）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。

2021年8月11日，FDA正式批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼(可乐组合)一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的适应症。值得一提的是，2018年，FDA就已授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！2020ASCO会议上公布了可乐组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据。共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示，总体ORR为55%，PR为55%；mDOR为12个月(95%CI:9-18)，mPFS达到11.7个月(95%CI:9.4-17.7)，12个月PFS率为45%(95%CI:32-57)；mOS尚未达到(95%CI:16.7-NR)，12个月OS率为77%(95%CI:67-85)。

而此次RCC一线适应症的申请是基于CLEAR 3期试验（KEYNOTE-581 / Study 307）的研究结果。研究显示，与舒尼替尼相比，可乐组合可获得更长的PFS，中位数分别为23.9个月和9.2个月（HR，0.39；95％CI，0.32-0.49；P <.001）,疾病进展风险降低61%。OS也显著延长（HR，0.66；95％CI，0.49-0.88；P = .005），ORR分别为71.0％和36.1％。

在今年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCO GU）大会上，作为泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会，免疫治疗可谓硕果累累。但在本次大会中，一项关于“可乐组合”的LEAP-011 3期研究也公布了最新结果，显示其对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于帕博利珠单抗（K药）单药治疗并没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），令人遗憾试验未达到主要终点！

晚期UC的标准治疗为帕博利珠单抗单药，早在一项KEYNOTE-146 1b/2期的研究中，与仑伐替尼（L药）联合治疗展示出抗肿瘤活性与可接受的安全性。

研究仍在继续，LEAP-011是一项评价“可乐组合”或帕博利珠单抗（K药）用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究。旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线K药+L药与K 药+安慰剂的疗效与安全性，研究纳入了部分中国患者。

主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的联合终点，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性/耐受性等。试验共纳入了441名患者，并将他们随机分配入组。其中218名患者被分配接受K药+L药治疗，223名患者接受K 药+ 安慰剂治疗。

试验结果为：（K药+L药vs K 药+ 安慰剂）mPFS: 4.2个月 vs 4.0个月（HR, 0.91）；mOS: 11.2个月 vs 13.8个月（HR, 1.25）；ORR：31.2% vs 26.5% 。

K药+L药的安全性特征与既往研究一致；未观察到新的安全性信号。在不适合接受铂类治疗的晚期UC患者中，与 K 药+ 安慰剂相比K药+L药的获益/风险比并无优势。K 药+ 安慰剂的抗肿瘤活性与既往研究报告的结果相似。在不适合接受铂类药物治疗的晚期UC患者中，K药单药治疗仍然是一线治疗的标准治疗！

LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。

研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。

623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服 仑伐替尼（20 mg/d ）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。

主要终点是无进展生存期（PFS） 和 OS，次要研究终点是疾病缓解率（ORR）。

在2021 ESMO大会中，LEAP-007试验结果显示其达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。

（1）帕博利珠单抗+仑伐替尼 与 帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位 OS 没有改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。

（2）帕博利珠单抗+安慰剂 相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的中位 PFS 更长，两组中位PFS分别为6.6 vs 4.2个月（HR0.78；95% CI 0.64–0.95；P = 0.00624），相对于帕博利珠单抗+安慰剂，帕博利珠单抗+仑伐替尼降低了22%的疾病进展风险。

（3）帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的ORR更高，分别为40.5% vs  20.7%（P = 0.0037）。

（4） 安全性方面，帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别有57.9% 和24.4% 的患者发生 3-5 级治疗相关不良反应（AE）。

至于Leap-007为何错失OS终点，推测与较大毒性相关，毒性消耗了有效性带来的获益。

为了评估K药联合仑伐替尼治疗肿瘤的疗效，默沙东和卫材开展了LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）系列临床研究项目，从LEAP001-LEAP012共12项研究。针对13种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）进行疗效分析。

LEAP-007的失败并不能完全否定可乐组合在其他癌种中展现的疗效，也并不能说明免疫联合抗血管无法征服NSCLC一线，比如：Atezolizumab+贝伐珠单抗在NSCLC一线中展现了很好的疗效。那么接下来LEAP系列的战况如何，“可乐”组合在肺癌这个大癌种中该如何优化？“PDX＋抗血管”治疗策略能否成功？找药宝典将持续报道。