5 月 16 日，BMS 宣布 PD-1 单抗纳武利尤单抗（O药）联合 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y药）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的三 期临床试验 Checkmate-901 研究在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群中未能达到总生存期（OS）主要终点。要知道，O+Y 已经在非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌5 个癌种 6 项 三期期临床试验中显示出 OS 显著改善，此次的失败也是始料未及。
图片来源：BMS 官网
一线尿路上皮癌未达主要研究终点
Checkmate-901 是一项随机、开放标签 3 期临床，评估 O+Y或 O 药联合化疗对比单独使用标准化疗在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。主要终点为铂类化疗不敏感患者 OS 以及 PD-L1 表达 ≥1% 患者 OS，关键次要终点包括所有患者群体中的 OS、PFS 以及安全性结果。在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群的最终分析中未能达到OS主要终点。目前数据暂未揭盲，独立数据监察委员会建议继续分析其他主要和次要终点。
免疫双子星O+Y的实力
免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症：
（1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）；
（2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。
（3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。
（4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。
（5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。
（6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。
（7）2020年10月，FDA批准O药联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（Y药）一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者（CheckMate-743研究显示O+Y对比 标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂），O+Y组的中位OS显著延长，18.1个月 vs 14.1个月，死亡风险降低26%。O+Y组的2年生存率为41%，而化疗组仅为27%）。
2021年6月10日，中国国家药品监督管理局（NMPA）经优先审评正式批准免疫黄金组合：欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液，简称O药）联合逸沃®（伊匹木单抗注射液，简称Y药）用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，这是15年来首个获批用于间皮瘤的药物疗法，打破恶性胸膜间皮瘤多年无新药僵局。此次O+Y在中国的获批，也让全球首个上市的免疫治疗药物、免疫治疗“鼻祖”Y药成为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。
双免可以解决单免耐药问题
多个研究数据支持！
目前随着免疫治疗的广泛使用，大批的患者出现了耐药现象。我们除了转归到化疗外，有没有考虑过，免疫的耐药是否可能是“免疫惰性化”，驱动力不足。如果通过CTLA4免疫加把火，会不会又会重燃。以下，结果显示，这想法，似乎可行！
这是一项回顾性分析，共入组45例接受过针对PD-1通路治疗的转移性肾细胞癌患者，并且接受了至少一个疗程的“O+Y”治疗。所有患者都有一个以上的转移部位，38%有脑转移。研究结果表明，所有患者的ORR为20%，PR为20%，7例患者（16%）疾病稳定。mPFS为4个月，mDOR为7个月。45例患者中有29例(64%)出现免疫相关不良反应（irAEs），其中6例(13%)报告了3-4级irAEs 。
这是一项回顾性分析，共入组21例接受PD-1/PD-L1治疗后疾病复发的NSCLC患者，均接受抗PD-1药物（纳武利尤单抗，3mg/kg/2周或帕博利珠单抗2mg/kg/3周）和伊匹单抗（1mg/kg/4周）治疗。研究结果表明，DCR为33.3%，2名患者PR，3名患者SD；中位进展时间为2个月，5例PR/SD患者中有4例在进展前持续受益8、12、14和16个月。免疫相关不良反应发生率为40%，2名患者出现3级腹泻，需要使用类固醇并停止免疫抑制剂治疗，1名患者死于5级肺炎。
迄今为止最大的前瞻性研究(NCT02743819)入组患者为未接受过CTLA-4抗体治疗，并且在使用抗PD-1抗体后出现了肿瘤进展的转移性黑色素瘤患者。给予帕博利珠单抗200mg+伊匹单抗1mg/kg，每3周1次，共4个剂量的治疗，之后再予帕博利珠单抗单药治疗2年。研究主要终点为ORR。研究结果显示，根据irRECIST评估的ORR为27％，包括5例完全缓解以及14例部分缓解。mPFS为5个月（95％CI，2.8-8.3），mOS为24.7个月（95％CI，15.2-未确定）。19/70（27%）的病例出现了3-4级的治疗相关的不良反应（TRAE），最常见的是腹泻、皮疹和转氨酶升高。
也许，未来，对于单免可以完满解决的，我们可以采用单免序贯双免的方式治疗。免疫耐药后，加成激动一下，也可重获敏感！
虽然Checkmate-901 试验临床结果不及预期，不过仍期待后续 Checkmate-901 试验其他部分数据分析出炉后，能为尿路上皮癌患者带来获益。也期待O+Y在更多癌种中取得更好的成绩。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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