PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗已成为近年来临床治疗各种实体肿瘤的重点，并取得了良好的效果。关于该联合方案在胆道肿瘤（BTC）中的应用也开展了多项研究，最新的TOPAZ-1研究结果就提示，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期BTC患者安全高效，这也给联合方案在该肿瘤领域的应用提供了新的研究方向。
特瑞普利单抗是一种新型的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，在一系列临床研究中显示出良好的疗效和安全性。在此，我们报告了一项II期、开放标签、单臂、单中心临床试验的初步结果，该试验旨在评估特瑞普利单抗联合GS（吉西他滨+S-1）治疗未接受任何系统性治疗的中国晚期BTC患者的安全性和有效性。
研究共入组53例BTC患者，共有50名患者被纳入初步分析，包括意向治疗人群。所有患者接受PD-1抗体特瑞普利单抗 (240mg, 每3周一次)+吉西他滨+S-1治疗。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR），持续环节时间（DOR），不良反应（AEs）。
中位随访时间24.0个月(IQR 4.3-31.0)。1例患者在第一次放射检查评估前因感染停止治疗。在49例完成肿瘤反应评估的患者中，1例达到CR，14例达到PR，28例达到SD，6例出现PD。总的来说，ORR为30.6% (95%CI: 17.2 ~ 44.0%)，疾病控制率（DCR）为87.8% (95%CI: 78.2 ~ 97.3%)。另外，15例CR/PR患者的mDOR为6.3(1.9-16.1)个月。
在入组患者中(n=50)，中位PFS为7.0个月(95%CI: 5.0-8.9个月)；中位OS为15.0个月(95%CI:11.6-18.4个月)。6个月PFS为62%，未达到预期设定的目标（70%）。
亚组分析显示不同原发部位的mPFS无显著差异(肝内胆管癌6.0个月，胆囊癌7.6个月，肝外胆管癌7.5个月)。
安全性方面，3级以上治疗相关不良反应（TRAE）包括白细胞减少(38%，19/50)、中性粒细胞减少(32%，16/50)、皮疹(6%，3/50)、粘膜炎(2%，1/50)、贫血(2%，1/50)和结肠炎(2%，1/50)。其中，免疫相关不良事件(irAEs)包括皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎。
生物标志物分析：
50例患者中有32例检测出PD-L1表达，与PD-L1表达阴性患者相比，PD-L1表达阳性患者PFS延长，差异有统计学意义(14.5个月vs 4.85个月，p=0.019)；尽管在OS上未观察到显著差异(16.1个月vs 12.0个月，p=0.09)。
在入组患者中，突变频率最高的基因为TP53、KRAS和CDKNA2。基因改变与PFS和OS之间相关性的p值显示，SMARCA4突变与较差的生存结果显著相关（PFS：4.2个月vs 7.9个月，p=0.0029；OS：10.0个月vs 16个月，p=0.069）
据研究人员所知，这是第一个报道托利帕利马联合化疗治疗晚期BTC患者的疗效和安全性的研究。结果表明，在新诊断的晚期BTC患者中，特瑞普利单抗联合GS可以取得理想的疗效，且安全性可控。
此外，分层分析显示，在本研究中，BTC原发部位与PFS之间没有显著相关性，提示特瑞普利单抗+GS方案可能适用于所有BTC患者。对生物标志物的探索性分析表明，PD-L1表达与我们患者的PFS显著相关，这也提示PD-L1表达可能是特瑞普利单抗联合化疗一线治疗BTC的积极预后因素，需要在大型对照研究中进一步研究。
参考资料：
Li, W., Wang, Y., Yu, Y., Li, Q., Wang, Y., Zhang, C., Xu, X., Guo, X., Dong,Y., Cui, Y., Hao, Q., Huang, L., Liu, H., Liu, T., Toripalimab in advanced biliary tract cancer, The Innovation (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100255.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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