PD-1抗体使用指南民间版（下）

最近，生物315陆续接到一些想使用PD1的患者的咨询，主要是关于在使用PD1之前要不要做PDL1基因检测；另外，目前可以购买到的PD1抗体有keytruda和opdivo，二者差别大吗？我们总结了一些数据，希望能帮到大家。

1、PDL1检测阳性的患者会更大概率会受益，检测阴性的患者也有受益可能

PDL1显然是目前跟ORR最有关联的指标，看临床数据的总结：

 

这个表总结了目前常用的三个PD1通路抗体在不同肿瘤中对PDL1阳性和阴性的临床实验结果：从ORR上来看，PDL1阳性的效果比PDL1阴性的好很多；从PFS和OS看，PDL1阳性的还是有点优势；但是，即使是PDL1阴性的肿瘤患者也是部分有效的。需要指出的是：不同的临床试验对PDL1阳性和阴性的界定标准是不一样的，有1%的，有5%的，也有50%的（这个可能是另一套评价标准），而且用来检测PDL1表达的抗体也是不一样的。

2、肿瘤组织中PDL1的检测方法和标准

这是目前临床试验中检测PDL1表达的抗体、检测方法和阳性界定标准，不同公司用不同的方法在做检测，标准也不太一样，一锅粥一样的感觉。这里有一个问题，因为肿瘤浸润的免疫细胞（IC）也会表达PDL1，界定PDL1阳性率的时候要不要包括这些免疫细胞？肿瘤细胞表面的PDL1和IC细胞的PDL1哪一个更适合作为预测PD1效果的标准？

3、肿瘤细胞的PDL1表达 VS 肿瘤中免疫细胞（IC）中的PDL1表达

这是2014年4月的临床实验结果，分析了不同肿瘤患者肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中PD1/PDL1的表达跟ORR的关系，可以看出来肿瘤细胞的PDL1跟ORR的关系是最强的，p=0.025；用TIL PDL1作为指标也是能预测效果，关联性稍差；但是PDL1阴性的患者依然是有受益的可能。再看2014年11月《Nature》中对罗氏PDL1抗体（MPDL3280A）的数据分析：

这个图的左边表示的是CR/PR和SD的患者的比例，也就是用药之后有效果的一组；右边表示的是PD，可以认为是没有效果的患者占的比例。IHC3、IHC2和IHC1代表相应的细胞中PDL1表达量的多少，IHC3的患者PDL1表达量最高，IHC0是不表达。a和c是针对NSCLC的数据分析，b和d是针对所有肿瘤患者的分析（NSCLC，RCC，melanoma等放到一块）。a是看NSCLC患者肿瘤中免疫细胞（IC）的PDL1表达和有效的关系，具有统计学意义，p=0.015；c是NSCLC患者肿瘤细胞表面（TC）PDL1表达和有效的关系，没有统计学意义，P=0.920；b是看所有患者肿瘤中免疫细胞的PDL1表达和有效的关系，具有统计学意义，P=007；d是看所有肿瘤患者中肿瘤细胞表面PDL1表达和有效的关系，没有统计学意义，p=0.079。所以，这个研究表明患者肿瘤浸润的免疫细胞的PDL1表达和PD1有效的相关性更强，但这不代表肿瘤细胞的PDL1表达和PD1的效果没有关系。

3、国内PDL1检测的机构

益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB（截止2015年三月份）。

金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB作用（信息来源2015年三月）。

患者想做也可以去医院的病理科问问，不一定都能做，有的可以，最好是做免疫组化检测。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。

总结：PDL1是目前跟ORR最有关联的指标，但不是决定性的指标。肿瘤细胞中免疫细胞的PDL1表达可能更有意义。PDL1的表达越高也就意味着有效的可能性更大（不是高表达就一定会有效果）；PDL1阴性的患者也是有受益的可能。

目前，PDL1的检测方法和标准有很多。除了上文总结的，MERK还在做基于mRNA的PDL1的检测方法，但是临床上好像还没有用，只是技术在研。总之就是很多公司和机构都在做，但是没有统一的方法和标准。国内具体使用的是哪些方法，我们也无从考证他们的可信度和对患者的参考价值，因为这个检测手段本身还有很大的不确定性，更别提患者的一个肿瘤样本能不能代表全身肿瘤的情况，确实是一个尴尬的境地。据说，有患者在罗氏做过PDL1检测，大家感兴趣可以联系，应该更值得信赖。

4、延伸启迪

如何寻找PD1通路抗体有效或是无效的指标呢？很自然的想法就是得确定肿瘤的逃逸是由PD1对T细胞的抑制引起的，下面介绍一个Gajewski 的non-inflamed和flamed 肿瘤模型：

左边是non-inflamed肿瘤，肿瘤微环境中几乎没有免疫细胞存在（mac除外），这种肿瘤形成的原因可能是患者的固有免疫系统没有对肿瘤发动有效的攻击，导致后面T细胞介导的适应性免疫无法形成，肿瘤细胞好像也没有PDL1表达；可以想象对这样的患者使用PD1通路抗体很可能是没有效果的，因为PD1通路在这样的肿瘤里不起作用。当然不排除使用PD1之后激发了比较强的免疫反应（固有和适应性免疫），会产生应答。

右边的是inflamed肿瘤，可以看到这样的肿瘤微环境了有很多免疫细胞浸润，而且肿瘤细胞高表达PDL1，对这样的患者使用PD1通路抗体，就比较容易解除PD1通路对T细胞的抑制，T细胞活性增加，更容易有效果。

所以，我们现在需要的是如何确定右边的inflamed模型，一个PDL1指标是不够的，可能需要联系更多的指标，比如TIL数量、Treg数量、NK数量和肿瘤细胞MHC1的表达（跟正常细胞相比）。

Keytruda VS Opdivo

目前上市的PD1通路抗体只有Keytruda（Pembrolizumab/MK-3475，默克公司）和Opdivo（nivolumab，BMS公司）两个，国内还没有上市，患者大部分是从香港买，也有的从国外买。有一些患者会纠结这两个药到底选哪个？哪个效果更好，副作用更大，更经济？这是2014年的数据，我们可以看到在黑色素瘤中，keytruda的ORR好像高一点（但是，这也说明不了什么，试验设计，患者情况都不一样所以没指导意义），NSCLS中两个几乎没有差异。

花费：Keytruda：24000RMB/50mg，三周一次，一般一次三瓶，96000/月（75kg体重）Opdivo：25600RMB/100mg，11200/40mg，两周一次，124800/月（75kg体重）副作用：

没有查到两者比较副作用的资料。在这里，我们想提醒想用PD1抗体的患者朋友，鉴于部分PD1患者使用PD1之后会出现一些比较严重的副作用（长时间腹泻，胸水腹水，贫血等），建议患者找信得过肿瘤内科医生和风湿免疫科的医生帮助处理可能的副作用，因为很多时候需要区分这些副作用是PD1抗体引起的免疫增强从而造成免疫性肠炎和肺炎，还是肿瘤患者免疫力低下造成的感染引起的症状。