大幅提升癌症免疫治疗效果！两款抗癌新药横空出世，全新抗癌时代即将来临！

免疫治疗是当今癌症研究的一个重点领域，除了大家已经很熟悉的PD-(L)1抑制剂外，不断地有新的免疫治疗药物问世。

近日，耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst等人就研究发现，两种新的免疫治疗药物Oleclumab和Monalizumab，分别与PD-L1抑制剂Durvalumab联合使用都可大幅提升疗效^[1]。

在III期非小细胞肺癌患者中，相比于单独使用Durvalumab，Oleclumab或Monalizumab的加入分别让患者病情进展或死亡的风险降低了56%和58%。

Herbst博士

这两种新型免疫治疗药物中，Oleclumab靶向的是CD73分子^[2]。CD73存在于癌细胞和免疫细胞表面，是一个AMP酶，可以将AMP水解成腺苷。在正常情况下，细胞外的ATP是一个促炎信号，但癌细胞会利用CD73、CD39等分子将其水解成抑制炎症的腺苷，以此逃避免疫攻击^[3]。不久前我们就介绍过一个靶向这一通路的CD39抑制剂（全新免疫检查点抑制剂! 靶向CD39的免疫药物TTX-030登场, 实现胃癌61%客观缓解率）。

CD73和CD39等分子一起，将促炎的细胞外ATP水解成抑制炎症的腺苷

而Monalizumab则是靶向NKG2A分子，阻止其与HLA-E结合^[4]。很多肿瘤中都存在HLA-E分子的过表达，当其与免疫细胞上的NKG2A结合后就会触发免疫抑制信号，减少细胞因子的分泌，降低T细胞和NK细胞对癌细胞的杀伤能力^[5]。

HLA-E与NKG2A结合，抑制T细胞和NK细胞功能

这两种新型的免疫治疗药物能否与PD-(L)1抑制剂联用，增强治疗效果呢？研究人员招募了189名III期非小细胞肺癌患者，在完成放疗后按1:1:1分配接受Durvalumab单药治疗、Durvalumab+Oleclumab联合治疗或Durvalumab+Monalizumab联合治疗。

这些患者中位年龄65岁，68.3%是男性，93.1%吸烟或曾经吸烟，42.9%的组织学类型为鳞癌，34.9%接受过顺铂化疗。三组患者中，分别有68.7%、50%和51.6%的患者评估过肿瘤的PD-L1表达。

研究发现，无论是靶向CD73的Oleclumab，还是靶向NKG2A的Monalizumab，都显著改善了治疗的效果。单独使用Durvalumab的客观缓解率只有17.9%，而加入Oleclumab或Monalizumab后，客观缓解率分别提升到30.0%和35.5%。

Oleclumab和Monalizumab的加入均显著提高了客观缓解率

中位随访11.5个月后，Durvalumab单药治疗组、Durvalumab+Oleclumab组和Durvalumab+Monalizumab组患者的1年无进展生存率分别为33.9%、62.6%和72.7%，中位无进展生存期分别为6.3个月、未达到和15.1个月。

相比于单独使用Durvalumab，Oleclumab和Monalizumab的加入分别让患者疾病进展或死亡的风险降低了56%和58%。

两联合治疗组的无进展生存期均优于Durvalumab单药治疗

安全性上，Oleclumab和Monalizumab的加入并没有带来额外的不良反应，三组患者中3级及以上较为严重的不良反应发生率分别为39.4%、40.7%和27.9%。常见的严重不良反应包括咳嗽、呼吸困难、肺炎、虚弱和瘙痒。

在试验中，三组患者分别有16.7%、15.3%和14.8%因不良反应停止治疗，10.6%、6.8%和4.9%在最后一剂药物后90天内死亡，可能与不良反应相关。

论文作者Herbst博士表示：“这些新数据有可能改变晚期非小细胞肺癌患者的护理标准，为我们提供新的治疗选择，从而对患者的生活产生重大影响。我期待看到第三阶段试验的启动，以帮助收集对这些联合治疗的更多见解，并更好地确定哪些患者将从每种联合治疗中受益，以帮助个性化有效的治疗。”

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参考文献：

[1]. Herbst R S,Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug PlatformStudy of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab inPatients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal ofClinical Oncology, 2022: JCO. 22.00227.

[2]. Geoghegan J C,Diedrich G, Lu X, et al. Inhibition of CD73 AMP hydrolysis by a therapeuticantibody with a dual, non-competitive mechanism of action[C]//MAbs. Taylor& Francis, 2016, 8(3): 454-467.

[3]. Vultaggio-PomaV, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancertherapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496.

[4]. André P, DenisC, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotesanti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells[J]. Cell, 2018, 175(7):1731-1743. e13.

[5]. van Hall T,André P, Horowitz A, et al. Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpointNKG2A[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7(1): 1-8.