PD-1抗体在国外上市已经7年多了，在国内上市也已接近4年，目前在国内正式上市的PD-1抑制剂已经有13款，基本上各类实体瘤患者，或多或少都有机会使用这类免疫检查点抑制剂。
面对这类不再陌生的“次新药”，病友们却依然有数不清的疑问，当然随着使用经验的积累和药品在全国各地的推广，病友们问出来的问题，也越来越“高端”，越来越有水准。
比如，越来越多的病友注意到，免疫治疗的疗效评价，相比于之前的化疗、靶向药，更困难，更富有挑战性。一部分基层医生和肿瘤病友，由于不熟悉免疫治疗起效的规律，导致过早地停药或者错误地更换了治疗方案，导致疗效大打折扣。
本文着重介绍几个PD-1抗体治疗实体瘤起效和疗效评价相关的规律和“怪现象”，期待能促进病友们增加对这类药物治疗的理解。
首先，免疫治疗单药使用，起效时间比较慢，病友们要有一定的耐心。
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● 靶向药一般起效比较快，通常4周左右就可以观察到明显的疗效，甚至在部分症状明显且药物敏感性较好的病友中，靶向药使用之后1-2周内就可以明显感受到症状的减轻和一般情况的改善；
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● 化疗起效的时间略长一些，中位数一般在6周左右；
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● PD-1抗体免疫治疗，起效的时间一般需要8-12周，也就是2-3个月左右。
少数病友，打完一个疗程PD-1，2-3周后就复查CT等影像学，希望看到明显的疗效，结果却没有看到，有的猴急的病友就赶紧逼着主管医生更换方案，其实大可不必。免疫治疗后2-3周，这时候在影像学上绝大多数病友压根看不到明显的疗效，这是正常现象，除非是病情急剧恶化，否则应该坚持下去，至少坚持到2-3个月左右，再进行严谨的评估，否则可能与原本“神效”且持久的免疫治疗意外地擦肩而过。
此外，免疫治疗联合化疗等传统药物，可能可以一定程度缩短起效时间，但是对此也不能抱有太高的期待，最关键的还是要保持一定的耐心，“慢工出细活”、“心急吃不上热豆腐”。
其次，全身多个病灶对免疫治疗的敏感性可能差异很大，从而出现各种“怪现象”。
一个病友假如全身有10个病灶，免疫治疗用了一段时间后，可能会出现其中绝大部分（比如8-9个病灶）都在缩小，但剩余的少数派（剩下的1-2个病灶）却在疯长，这种现象学术界称之为“混合反应”，一般出现在5%-10%的病友中间。
下图展示了一个晚期肾癌患者，接受PD-1抗体O药治疗后，双肺的多个转移灶较前明显缩小，但是肝脏转移灶却在不断增大，这就是一个典型的“混合反应”的案例。
一旦出现这类现象，绝大多数的医生建议是，既然全身大多数病灶在PD-1抗体治疗下是有效的，只有极个别反动派在捣乱，那么可以继续使用原来的PD-1抗体，同时针对这些“捣乱”分子，施加一点合适的局部治疗，比如手术、放疗、射频消融等。
最后，一部分病友免疫治疗后肿瘤并未出现明显的缩小（当然也没有出现明显的、大范围的增大），疾病保持稳定状态。
这类病友，并不是治疗无效，其中一部分病友坚持治疗一段时间后可能会转变为客观有效的病人，一部分病友可能长期维持稳定状态，实现“与癌共舞”、“长期共存”。
近日，加州大学洛杉矶分校的Omid Hamid教授研究最早通过临床试验接受PD-1抗体K药治疗且至少做过1次疗效评价的294名晚期恶性黑色素瘤患者的资料，结果发现了107名（36.4%）的患者第一次疗效评价是“疾病稳定”状态，这个比例其实在各大实体瘤中都比较接近（大约20%-40%之间的病友，接受免疫治疗后，一开始的反应是肿瘤不大不小）。
如果继续随访下去，随访足够长的时间，这107名第一次疗效评价为疾病稳定状态的病友，最终有7名（6.5%）病友肿瘤逐步逐步消退直到完全消失，有43名（40.2%）的病友肿瘤逐步缩小最终达到客观缓解（也就是肿瘤缩小超过30%以上），有57名（53.3%）病友长期保持这样一种“疾病稳定状态”，不增大也不缩小。
详细的生存分析显示：那些一开始表现为“疾病稳定“，此后随着时间拉长，逐步逐步肿瘤完全消失或者至少达到客观缓解的病友（占一开始表现为疾病稳定状态病友中的46.7%，接近一半），生存期和那些一开始就表现为疾病缓解、肿瘤消失的病友，没有统计学差异，4年生存率都在75%左右。
言外之意，不管是治疗后早期（3个月内）就实现了肿瘤明显缓解的病友，还是3个月之后才慢慢发力、实现肿瘤明显缓解的病友，最终的疗效和生存期是一样的。这就好比考大学，不管是第一年就考上清华北大的学霸，还是复读了好几年才考上清华北大的考生，毕业以后总体的成就是类似的，都是国家栋梁之才。
此外，该研究还统计了那些一直都保持疾病稳定状态的病友，这部分病人相比于那些实现了肿瘤明显缓解的病友（4年生存率75%上下），生存期稍微低一些，但是4年生存率也接近了50%——也就是说，虽然一直都没能实现肿瘤明显缓解这个最高目标，但是这些一直都保持疾病稳定状态的病友，也还不错，中位生存期都接近了4年，这对于晚期病友而言，已经是了不起的胜利。而且随着越来越多的药物上市，以后疗效一定会越来越好。
[1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402.
[2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With AdvancedMelanoma Treated With PembrolizumabJ Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi:10.1200/JCO.2015.64.0391
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