又一研究败北！靶向也狙不到的SCLC，只能化免联合来救？-咚咚肿瘤科

近日，这是一项名为SKYSCRAPER-02的III 期临床，旨在评估抗 TIGIT 单抗 tiragolumab 联合阿替利珠单抗（Tecentriq®）和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球多中心 III 期临床，更新了其研究的最新结果！令人遗憾，这项临床未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到总生存期（OS）的共同主要终点，这表明并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义！

tiragolumab是罗氏研究的一款TIGIT 单抗，其一直是TIGIT 靶点领域的先行者，是TIGIT 靶点首家启动 III 期临床的企业。据了解针对这款单抗已经开展了 6 项 III 期临床。

小细胞肺癌（SCLC）是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。一线化免联合在 SCLC 上展现很好的疗效，但随着 O 药、K 药在 SCLC 的适应症相继撤回，免疫治疗可谓喜忧参半。

2020年12月31日，O药二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验宣告失败。百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）在美获批的SCLC适应症市场。

2019年6月，帕博利珠单抗（K药）同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。

令人遗憾的是，2020年默沙东宣布了Keynote604的研究结果：K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）！

近年来，研究人员也关注着非小细胞肺癌的靶向治疗，但收效甚微，仍没有靶向药物获批！但免疫药在此领域进展迅速，化免联合大大提高了其药物可及性。

深藏不漏，斯鲁利单抗或将跻身一线？

首款获批一线ES-SCLC用药，阿替利珠不辱使命

阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在2021年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！

试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。

研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。

最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。

在大会上，研究人员还公布了其接受Atezolizumab治疗的小细胞肺癌患者同时进行放疗的安全性试验结果！

在临床试验中，没有其他临床研究报告有关放疗【PCI、全脑放疗 (WBR) 或巩固胸腔放疗 (TRTX)】与Atezo作为单药或联合化疗的疗效或安全性的试验研究。对在接受治疗的所有 SCLC 患者进行了回顾性数据分析。从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，将联合化疗/免疫治疗作为诱导治疗或免疫治疗作为维持治疗的患者与接受类似放疗的未接受任何免疫治疗的患者进行比较。有35 名 SCLC 患者接受了颅骨和/或胸部照射（17 名患者尚未接受两种治疗）。无论是否同时使用 Atezo，PCI 或 WBR 患者都没有出现严重的 AE。在 TRTX 患者中发现了改善中位 PFS 的趋势（8.8 个月与 6.0 个月，p=0.062）。在 5 名在 Atezo 维持期间接受 TRTX 的患者中，初步证据表明与未使用 Atezo 的 TRTX 患者相比，肺功能没有恶化。

NMPA批准I药新适应症，一线治疗SCLC OS可达53.7%！

2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！这次新适应症是用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。

I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗：

①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。

②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。

③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。

结果在2020WCLC上公布，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，I药增加了近10%。

亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。

斯鲁利单抗一线数据曝阳，两年os延长近40%！

就在不久前，国内第7款PD-1斯鲁利单抗获批上市，用于治疗经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。而在小细胞肺癌方面，斯鲁利单抗也有出色表现！

其实早在2021年12 月 7 日，复宏汉霖的 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗的ASTRUM-005 研究宣布达到了主要研究终点。这是一项随机、双盲、国际多中心 III 期临床研究，旨在探究既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效性与安全性。

研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。

截止 2021 年 10 月 22 日，该研究共纳入585 名患者（斯鲁利单抗组：n=389；安慰剂组：n=196）。在其中位随访时间12.3 个月时斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.38 个月vs 11.10 个月（风险比（HR）为 0.6295% CI：0.48，0.80，p <0.001）。两个给药组的 2 年总生存率（OS）分别为 43.2% vs 8.0%。亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 16.03 个月vs 11.10 个月（风险比HR为 0.59 95% CI：0.44，0.79，p <0.001）。