在临床工作中，你是否也有“女性患者汇报的不良反应（AE）更多、主诉更频繁”的直觉？你的直觉是对的！
发表于顶级期刊JCO的最新研究发现，与男性相比，接受免疫治疗和靶向治疗的女性更容易发生严重不良反应（SAE）（OR 1.34；95%CI 1.27-1.42；P＜0.001）,其中女性的免疫治疗相关AE风险尤其值得注意！这项研究还介绍了哪些内容？这一结论对临床实践有何启示？“医学界肿瘤频道”特邀同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任薛俊丽教授深入解读这一震撼研究。
医学界：研究提到女性患者发生AE的风险更高，请问您在临床实践中是否发现不同性别患者在AE方面存在差异？
以往临床上并未特别关注AE发生率的性别差异，但在临床实践中女性患者主诉的确更多，且这些患者报告的AE可能会被医生忽略，尤其是接受化疗的患者。这项研究向临床医生证明了不同性别的患者AE及SAE的发生率不同，用客观数据验证了临床医生工作中“女性患者主诉更多”的“直觉”。
“在了解研究数据和初步结果的基础上，本人对我院近期应用免疫检查点抑制剂（ICI）或免疫治疗联合化疗受试者的AE进行了梳理。初步统计发现，女性患者的AE发生率的确更高，特别是3~4级血液毒性或免疫相关不良事件。”薛俊丽教授介绍道。
薛俊丽教授谈道：“由于这项研究样本量较大、结论扎实可靠，足以为临床医生带来认知改变。在今后的临床工作中，临床医生可能会把性别作为一个独立的因素，通过生化监测、常规检测侧重关注和分析患者在治疗过程中出现的AE，特别是对于女性患者。”
调整剂量可解“燃眉之急”，长远考虑应将性别应作为独立因素“深挖”
医学界：如果患者在治疗中发生AE，您在临床实践中会如何调整治疗方案？您认为在未来抗肿瘤治疗的临床试验或临床实践中，性别是否应作为决定药物剂量的因素？
薛俊丽教授介绍道：“在临床实践中，对于体重较轻、体力情况较差、对治疗耐受性不佳的患者，临床医生通常会用以下两个方法调整剂量。第一，可以根据临床经验按照常规减量策略降低剂量，比如以标准剂量的25%为梯度向下调整。另外，单周、小剂量的节拍给药方式也在临床上应用较多，这样一来可以提高患者的耐受性，并且也不会过于影响患者的生活质量。第二，延长给药的时间。如果患者还未从上一个治疗周期的毒副反应中恢复，则可将下一治疗周期的时间适当延长。当然，有研究显示，给药剂量的降低或给药时间的延长确实会在一定程度上影响药物的疗效。
未来在抗肿瘤治疗中，可以对不同性别的患者进行个体化给药，并且应该从新药的早期临床研究阶段将性别作为独立因素进行参考和分析。具体而言，在早期研究中应对女性患者的药物暴露量（包括PK/PD数值）进行独立分析，并探究针对女性人群的给药剂量、给药间隔、给药模式、给药方法，并在后续扩大样本的II期和III期临床研究中落实。这样一来，临床试验对药物上市后的应用将有着更科学、全面的指导。
医学界：研究者发现，与男性相比，女性AE的增加与生存率的提高有关，但AE与生存率之间的因果关系通常难以解释，即生存率的提高可能延长患者可能发生、发展AE的时间。您如何看待AE和疗效之间的关系？
研究原文中，研究者用“challenging to interpret”来表达其对不良反应和疗效之间关联的看法。不良反应和疗效之间的关系其实尚无定论。AE增加的患者生存期长，的确可能是因为生存期长的患者有更多的时间去暴露出后续的AE。
同样，对于“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一说法也存在一定疑义。当然，有诸多临床研究尝试证明了这一观点。就靶向药物而言，阿帕替尼上市后的IV期临床研究结果表明，发生手足皮肤反应、白细胞减少等AE的患者生存更长，患者每增加一种AE其死亡风险会降低23%。该结论同样在多项免疫治疗研究中被提出，其中一篇由北京协和医院学者于2020年发表的荟萃分析发现，AE（尤其是低级别AE）的发生与ICI的疗效成正比。基于这些研究结果，在传统化疗药、靶向药物、ICI方面，现有数据支持了“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一观点。
“但我个人对这一问题也有一定考虑。首先，目前CAR-T疗法等新药、新疗法的临床研究发现，患者可能发生非常严重的细胞因子风暴，但反而没有明显的获益，因此我认为在探究AE与疗效的关系时应该区别对待传统药物和在研的新药。第二，AE收集的时长、早期AE和后期AE分别与疗效之间的关系等问题仍需要分析、探明，不能笼统地认为不良事件的发生和疗效之间存在相关性。”薛俊丽教授谈道。
“男女区别对待”式AE管理有助于落实“个体化诊疗”
医学界：请问不同性别的患者AE发生情况不同的背后可能有哪些因素？未来的相关研究还需要对哪些方面进行探索？
“究竟是什么引起了不同性别患者AE发生情况不同的现象呢？我们应该分析这背后的具体原因，将其作为一个严肃的科学问题去对待。”薛俊丽教授谈道。
首先，本研究提到，不同性别的患者对药物的代谢是不同的，因此女性患者的药物代谢和AE发生率之间的关联值得探究。除此之外，不同性别的基因多样性也可能是导致AE发生率不同的原因，男女在药物代谢方面的差异是否与基因差异有关也同样值得探究。在此基础上，临床工作者应该进一步探究能够分别预测男性和女性患者AE发生率的生物标志物，以进一步指导临床实践。
第二，男女性别差异及不同激素水平对AE的影响值得探究。本研究提到，在接受化疗或免疫治疗的患者中，由激素水平的不同引起的睡眠相关AE的发生率在女性患者中较高，并且也提到女性患者心脏毒性的发生率较高。在此基础上，男性和女性激素种类和水平的不同是否会影响AE的发生率或引起不同的AE也非常值得探讨。
第三，临床医生应重视受试者报告的AE——研究中仅对客观记录的毒性等AE进行了分析，但受试者报告的其他AE往往会被研究者忽视。除代谢、激素水平的不同外，男性和女性患者对于AE的感知力也有所不同，进而会导致报告的AE不同，因此在临床研究中研究者应对男性和女性进行细化分类和管理，真正做到“个体化治疗”“个体化的管理”。
总而言之，在 “个体化”的临床诊疗过程中，临床工作者应该将性别作为独立因素进行考虑，包括在患者的全程管理过程当中的个体化方案制定，个体化剂量调整和毒副反应侧重监测、管理，以及患者的自我管理等方面都有必要根据性别来“区别对待”，真正地做到“量体裁衣”般的个体化治疗。
[1]Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or Chemotherapy in Cancer Clinical Trials. J Clin Oncol. 2022 Feb 4:JCO2102377. doi: 10.1200/JCO.21.02377.
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