让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥？

近年来，以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起，几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。

近日，免疫治疗家族再迎新成员！2022年1月，NEJM发表文章显示，抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。

结果显示，双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月，而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月^[7]。

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继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后，又一免疫检查点抑制剂来了！

让NEJM都点赞的这个新药到底是啥？

今天界哥就带你来唠唠！

LAG-3（CD223）是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。

那么LAG-3是不是

最近才被科学家发现的呢？

实则不然，

LAG-3早在1990年

便被Triebel等研究者发现，

属于名副其实的“90后”了^[1]。

LAG-3基因位于12号染色体上，

可转录、翻译为由498个

氨基酸构成的I型跨膜蛋白。

成熟的LAG-3蛋白由4个部分组成——

疏水的头部、细胞外部分、

跨膜部分、细胞质部分。

细胞外部分又由

D1-D4这4个结构域构成，

其中距离细胞膜最远的

D1部分主要为一个由

独特氨基酸序列构成的环状结构

“extra loop”，

这一环状结构在与

配体结合的过程中发挥作用^[2,3]。

位于细胞质的“胞内部分”

又由三部分组成——

丝氨酸磷酸化位点（S484）、

KIEELE主体、

谷氨酸-脯氨酸重复（EP）^[2,3]。

据研究，其中的KIEELE主体部分

对于LAG-3的免疫抑制作用

十分关键，

但同样有研究认为S484和EP部分

才是LAG-3发挥作用的关键，

因此目前尚无定论^[3,4]。

提到LAG-3，就不得不

讲讲他的邻居CD4。

CD4基因同样位于12号染色体上，

这两位不但住得近，长得也很像。

LAG-3和CD4的氨基酸序列

有20%是完全相同的，

且这部分相同序列多

在LAG-3蛋白的胞外部分表达，

导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似^[1]。

CD4主要由辅助T（Th）细胞表达，

是Th细胞上的T细胞受体（TCR）

识别抗原的受体，

可以与抗原提呈细胞（APC）上的

MHCⅡ结合，

参与Th细胞TCR识别抗原过程^[3]。

而LAG-3一旦与APC上的MHC II结合，

便会传递抑制信号并抑制

CD4+T细胞的活化，

同时抑制肿瘤细胞凋亡^[3]。

那么LAG-3和CD4这对儿冤家

谁更容易抢到MHC II从而“占下先机”呢？

事实上，LAG-3这个“冒牌货”

竟比CD4这个“正版”厉害多了，

LAG-3和MHC-II之间的

结合亲和力比CD4与MHC II之间

高100倍^[2,5]！

除此之外，金属蛋白酶可以在

LAG-3的D4结构域和跨膜结构域

之间的连接肽处切割LAG-3，

产生可溶性的sLAG-3。

有研究表明sLAG-3可以限制

T细胞免疫反应的强度，

但具体作用机制尚不清楚^[6]。

除了作为主要配体的MHC-II，

如今有多种蛋白都被证明可以与LAG-3结合，

主要包括半乳糖凝集素-3（Gal-3）、

肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）、

纤维蛋白原样蛋白 1 (FGL-1)等，

是LAG-3蛋白除MHC-II之外的三大配体^[2,3,5]。

这三兄弟均在多种肿瘤细胞上表达。

Gal-3与LAG-3结合可以抑制

CD8+T细胞的细胞毒性，

同时抑制部分免疫细胞的扩增。

FGL-1与LAG-3结合可以抑制

T细胞的活性，

同时血浆FGL-1水平的增加

与患者较差的预后以及

对PD-1抑制剂治疗耐药有关。

LSECtin与LAG-3的结合

同样可以抑制免疫细胞活性，

导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的追捕^[2,3,5]。

LAG-3有着如此多的免疫抑制机制，

那么LAG-3抑制剂能否像

PD-1抑制剂一样“单药治疗独当一面”呢？

很遗憾，LAG-3抑制剂单药治疗的

效果其实并不理想——

肿瘤通过多种方式逃避免疫系统的追捕，

LAG-3在其中的作用可能

不像PD-1一样广泛^[2]。

不过可喜的是，LAG-3抑制剂在与PD-1抑制剂等免疫治疗联用时展现了可喜的疗效。

作为免疫治疗冉冉升起的“新星”，LAG-3这一靶点引起了各大药企的积极布局。目前进入临床和临床前研究阶段的LAG-3抑制剂已经超过了15种^[2]！怎么样，是不是感觉又要卷起来了？

不过，这样的内卷是大家都乐意看到的内卷，希望未来各大LAG-3抑制剂的问世和新疗法的出炉为癌症患者带来更大的获益，让患者活得长又活得好。

参考文献：

[1].Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, et al. LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4. J Exp Med. 1990;171:1393–405.

[2].Lecocq Q, Keyaerts M, Devoogdt N, et al. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm. Int J Mol Sci. 2020 Dec 23;22(1):75.

[3].Chocarro L, Blanco E, Zuazo M, et al. Understanding LAG-3 Signaling. Int J Mol Sci. 2021 May 17;22(10):5282.

[4].Workman CJ, Vignali DA. The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells. Eur J Immunol. 2003;33:970–9.

[5].Qin S, Xu L, Yi M, et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer. 2019 Nov 6;18(1):155.

[6].Buisson S, Triebel F. LAG-3 (CD223) reduces macrophage and dendritic cell differentiation from monocyte precursors. Immunology. 2005;114:369–74.

[7].Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.

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