慈牛摇尾杳然去，福虎献瑞入户来。新年新气象，肿瘤诊疗也是时候整装待发，继续向前！近年来，肿瘤免疫治疗领域发展迅速，PD-1/PD-L1单抗是其中最为耀眼的新星。目前我国获批上市的PD-1/PD-L1单抗多达11款，入局者众，“内卷”不可避免。
在免疫治疗赛道竞争愈发拥挤的背景下，PD-1/PD-L1单抗如何在内卷的竞争中突出重围？近期获批上市的恩沃利单抗打响了剂型优化的第一枪，使国内肿瘤诊疗“如虎添翼”，下面为大家详细介绍一下剂型优化的进展。
既往已上市的PD-1/PD-L1单抗均是通过静脉注射给药，然而，静脉注射存在一定的临床风险，主要为以下三点：
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PD-1/PD-L1单抗需要长期用药，长期静脉注射可能会引起输注反应，包括寒战、发热、皮疹、低血压和低氧血症等，从而增加了患者的身心负担和间接用药成本。
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很多患者由于静脉塌陷或外周静脉狭窄等原因，无法进行常规静脉注射，因此不得不采用中心静脉插管（CVC）的给药方式，但这种注射方法操作复杂，感染风险大。
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静脉注射的平均给药时间为0.5-2小时，患者还需要住院治疗，不仅加剧了医疗资源的紧缺，而且当前处在疫情防控常态化时期，患者进出医院相对不便，一旦出现疫情，可能就有入院隔离治疗的风险。
首款皮下注射PD-L1单抗
——打响免疫治疗“进阶战”
随着肿瘤免疫治疗“慢病化管理”的理念逐步普及，为了缩短治疗时间、节省医疗保健资源、方便患者且让患者更容易接受，一个创新剂型横空出世——皮下注射PD-L1单抗，打响了免疫治疗“进阶战”。
2021年11月24日，皮下注射PD-L1单抗——恩沃利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌（CRC）患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。
图1.国家药品监督管理局批附条件准恩沃利单抗注射液上市
恩沃利单抗是全球首个且目前唯一获准上市的皮下注射PD-L1单抗，其在抗体结构上进行了创新，分子量小且仅为常规抗体的一半，长度短，水溶性及稳定性高，组织穿透力强，故可以进行皮下注射给药。借助剂型的优化，恩沃利单抗在“进阶战”中开辟出一条全新的赛道。具体来看，皮下注射为恩沃利单抗带来的益处主要有以下三点：
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恩沃利单抗仅需30秒就可以完成一次肿瘤免疫治疗，使免疫治疗的便捷性大大增加，降低了用药时间成本，极大地改善了患者生活质量。
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恩沃利单抗避免了静脉输液反应的发生。很多肿瘤患者在经过治疗后，找到合适的静脉滴注部位愈发困难，恩沃利单抗打破了静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的现状，为这类患者提供了更便捷的新选择。
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在疫情常态化防控的当下，恩沃利单抗具有居家给药的潜力，有望从三甲医院住院简化到未来可在社区诊所注射，治疗可及性大大提升，医疗资源占用也相应减少，省去不断去医院需重复进行核酸检测的工作。
疗效和安全性“双重保障”，
让恩沃利单抗用药更放心
2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会公布的恩沃利单抗更新数据[1]，证实了恩沃利单抗单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的疗效和安全性，在间接比较之下，疗效并不输于静脉注射的PD-1/PD-L1单抗。
这项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究纳入了国内103例经一线及以上系统性治疗失败的 MSI-H/dMMR晚期肿瘤患者，包括65例CRC患者，18例胃癌（GC）患者和20例其他肿瘤患者。所有患者接受恩沃利单抗治疗（150 mg），每周一次皮下注射，每8周进行一次肿瘤评估。
截至2021年2月21日，中位随访时间为17.7个月，总人群的客观缓解率（ORR）达44.7%，CRC患者的ORR达43.1%，GC患者的ORR达55.6%，其他实体瘤患者的ORR 达40.0%。所有患者、CRC患者、GC患者和其他实体瘤患者中分别有93.2%、89.3%、100%和100%肿瘤得到缓解的患者至今仍然处于持续缓解的状态，显示出恩沃利单抗的疗效具有明显的持久性。
该研究与其他用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤的PD-1/PD-L1单抗临床研究的间接比较显示，恩沃利单抗与其他的PD-1/PD-L1单抗疗效接近，具体疗效如下表所示[1-7]。
表1. PD-1/PD-L1单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的研究结果
在安全性方面，恩沃利单抗所有级别和3-4级药物相关的治疗期间不良事件（TRAE）发生率分别为85.4%和17.5%，未出现5级TRAE。恩沃利单抗无输注反应不良事件，注射部位反应发生率为8.7%，且均为1-2级。
免疫相关不良反应（irAEs）的发生不容忽视，它们几乎可以累及所有器官，限制了临床药物获益，严重者甚至危及患者生命。免疫相关性肺炎、免疫相关性肠炎等是其他PD-1/PD-L1单抗临床使用中可能出现的irAEs，恩沃利单抗Ⅱ期研究中单药治疗的免疫相关性肺炎、免疫相关性肠炎的发生率均为0。总的来说，恩沃利单抗具有可靠的安全性。
在目前免疫为主导的肿瘤治疗大趋势下，药物剂型的优化可能带来肿瘤治疗的一次变革。恩沃利单抗凭借独特的分子结构为皮下注射提供可能性，更便利的给药方式将大幅节约患者时间和医疗资源，让患者更易于接受，为静脉给药不耐受人群提供新的选择。研究证实，恩沃利单抗的安全性良好，与静脉注射PD-1/PD-L1单抗的间接比较显示疗效相当。期待随着恩沃利单抗的上市，越来越多的患者能够享受到生物技术发展的创新成果，药物在真实世界的应用中积累更多的临床数据，未来在权威指南中占据一席之地。
[1].沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2021 CSCO年会.
[2].Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol. 2021;14(1):95.
[3].Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38(1):11-19.
[4].Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):e510]. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191.
[5].沈琳，2020 ASCO Poster 3021：Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency
[6].Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.
[7].2021 ESMO 432P：Pembrolizumab for previous treated, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient advanced colorectal cancer: final analysis of KEYNOTE-164
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