10款PD-1/PD-L1抑制剂的适应症、医保、价格以及出现不良反应时的剂量调整方案-咚咚肿瘤科

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现迅速改变了多种癌症的治疗模式。从2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过BMS的伊匹单抗（Ipilimumab）用于治疗不能手术切除的晚期黑色素瘤，直到2014年默沙东的 K 药和 BMS 的 O 药率先上市，开启了肿瘤免疫治疗时代。截至目前PD-1/PD-L1抑制剂已经成为20多种不同癌症适应症的常规治疗手段。

国内已获批的 PD-1/PD-L1 产品及适应症

图标来源：Insight，国金证券研究所

PD-1/PD-L1 作用机理

T 细胞具有重要的免疫功能。T 细胞是淋巴细胞的主要组分，具有多种生物学功能，是机体抗感染、抑肿瘤的“卫士”。T 细胞在机体内主要参与细胞免疫，通过与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜而直接杀伤靶细胞，并可释放淋巴因子来扩大和增强免疫效应。

PD-1 属于 T 细胞抑制性受体。T 细胞的各种表现，是通过它表面的不同受体接受外界刺激来完成的。这些受体就如控制 T 细胞活性的开关，当受到不同刺激时，相应的受体产生效应，而这些效应不尽相同：有些可以激活 T 细胞，使其行使“杀手”职能，产生这些效应的受体叫做兴奋性受体；另一些却是抑制 T 细胞活性的，使 T 细胞放松警惕，轻松放行，这些受体叫做抑制性受体。PD-1 就属于 T 细胞的抑制性受体。

在肿瘤中，PD-1/PD-L1 通路可通过抑制肿瘤微环境中细胞毒性 T 细胞活性以及阻断淋巴结中新 T 细胞的启动和活化，下调抗肿瘤免疫应答。其中，PD-1 主要表达在活化 T 细胞等免疫细胞上，而 PD-L1 主要表达在肿瘤细胞上，PD-1 和 PD-L1 的结合可以使肿瘤细胞识别阶段的 T 细胞失活。

PD-1 抑制剂作用示意图

PD-L1 抑制剂作用示意图

目前国产 PD-1 的年治疗费用均在 4-10 万，进口 PD-1 的年治疗费用在 10-15 万，进口 PD-L1 的年治疗费用在 25-35 万。

PD-1/PD-L1 产品已获批适应症医保状态及价格梳理

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图标来源：Insight，国金证券研究所、

PD-1/PD-L1抑制剂已经成为越来越多的肿瘤的标准治疗方案，为患者带来长期获益。但同时，由于免疫检查点抑制剂能够激活机体的免疫系统，在治疗肿瘤的同时，可能对机体的正常组织和器官产生损害，从而出现免疫相关不良反应（Immune-Related Adverse Events，irAE），严重时可致死，如免疫相关性心肌炎、肺炎、结肠炎以及中枢神经系统病变等。

出现免疫相关不良反应的时候，如何调整用药剂量也是治疗中的关键。

1. 帕博利珠单抗治疗调整方案

既往出现过免疫相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗治疗的安全性尚不明确，建议发生 3 级或 4 级免疫相关心肌炎的患者永久停止帕博利珠单抗治疗。

除非上表中另有规定，帕博利珠单抗作为单药或联合治疗使用时，对于 4 级或复发性 3 级的免疫相关不良反应，应永久停药。

2. 纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联合治疗推荐的治疗调整方案

以下情况应永久性停用纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联合治疗：

● 4 级或复发性 3 级不良反应

● 虽然进行治疗调整但仍持续存在 2 级或 3 级不良反应

当纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时，若暂停任一药物，则应同时暂停另一药物。若在暂停后重新开始给药，则应根据个体患者的评估情况重新开始联合治疗或纳武利尤单抗单药治疗。

纳武利尤单抗与化疗联用时，其他化疗药物的剂量请参照其说明书。纳武利尤单抗不建议增加或减少剂量。如果任何药物被暂停给药，其他药物可以继续使用。如治疗在延迟之后恢复，可以根据对个体患者的评估，恢复联合治疗、纳武利尤单抗单药治疗或者化疗单药治疗。

3. 阿替利珠单抗针对特定药物不良反应的推荐剂量调整方案

对于其他免疫相关性反应，根据反应的类型和严重程度，发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应时应暂停阿替利珠单抗治疗，并开始皮质类固醇治疗（1~2 mg/kg/日泼尼松或等效剂量）。如果症状改善至≤1 级时，则应根据临床情况对皮质类固醇逐渐减量。如果事件在 12 周内改善至≤1 级，而且皮质类固醇剂量减至每日≤10 mg 口服泼尼松或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。

若发生 4 级免疫相关性不良反应，或在发生不良反应后 12 周内皮质类固醇的剂量无法减少至每日≤10 mg 泼尼松或等效剂量时，应永久停止阿替利珠单抗治疗。

4. 度伐利尤单抗出现不良反应时建议的剂量调整