在国内市场内卷之下，PD-1出海已经成为了新的选择。不过，PD-1海外上市之路，也并未一帆风顺，失败和成功都有可能发生。
闯关关键时期，信达生物遭遇这种消息，自然也引发了市场对其PD-1产品在美国上市获批的不确定性表达忧虑。受此消息，信达生物连跌两日，最大跌幅超20%，股价创出2020年4月以来新低。截至1月27日收盘，信达生物股价再跌9.59%，报收于33.450港元，总市值489.08亿港元。
已有机构下调成功率
2021年5月18日，信达生物和礼来共同宣布美国FDA已经正式受理PD-1抑制剂药物信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新药上市申请 (BLA)。此次BLA标志着信迪利单抗在美国的首个新药上市申请。
资料显示，信迪利单抗的上市申请于2021年3月份向FDA递交，主要是基于国内开展的三期临床ORIENT-11的试验结果。
基于随机对照研究的荟萃分析是循证级别最高的证据。一项纳入16个大型临床研究、7个PD-(L)1抑制剂的一线NSCLC荟萃分析显示：达伯舒联合化疗的OS和PFS获益最多，死亡风险下降比例和疾病进展下降比例分别为41%和49%，数据在7款PD-(L)1单抗中疗效最优。
并且信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC，无论PD-L1表达水平，均能显著获益。达伯舒向FDA递交并被受理的BLA是非鳞状NSCLC一线治疗（ORIENT-11研究）的上市申请，该分析显示信迪利单抗联合化疗降低死亡进展风险40%，为国内同类研究中最优（非头对头）。
信达生物已根据ORIENT-11研究的入排标准，从美国肺癌患者真实世界数据库Flatiron数据库中筛选出577例患者，ORIENT-11研究的基线特征匹配为美国肺癌人群特征，预测可在美国人群中获得显著疗效和良好安全性。
中信证券指出，信达生物自信迪利单抗提交美国上市申请之后一直跟FDA保持沟通，目前沟通均按照安排好的时间表在进行，预计肿瘤药物咨询委员会会议会在2022年2月举行。FDA做出决议的目标日期仍然是2022年3月，时间没有变化。
信迪利单抗美国上市获受理后，不少机构都一片唱好。国金证券直接评价其“是中国创新药的里程碑式突破”，是中国创新药企在国际核心重磅创新药领域的牛刀初试。中金报告则将信达生物目标价上调13%至110港元，持“跑赢大市”评级。
然后，这之后的风向似乎开始转变。2021年12月，有消息传出FDA的审批将会收紧。美国FDA专家Pazduer博士在接受采访时表示，新药获批仅靠一个国家的临床数据显然是有问题的，这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。
有报道称，日前花旗银行的电话会上也透露，美国出于临床资源和竞争格局，不想再有更多PD-1，此次应该不会同意信达PD-1获批。
另一边，数据显示，2022年美国FDA还将决定多款中国生产的PD-(L)1产品能否上市，具体有信达/礼来的信迪利单抗、君实生物/Coherus的特瑞普利单抗、康方生物的派安普利单抗、百济神州/诺华的替雷利珠单。
似乎是因为FDA审批收紧、PD-1竞品太多等传闻太多，市场也开始担忧信达PD-1的海外上市进程。
受利空消息影响，在2022年头三个交易日里，信达生物股价就跌去了近20%。1月5日午间，信达生物还发布澄清公告，随后公司股价跌幅收窄。
2022年1月25日，以瑞银为主的机构大幅下调信达生物目标价。其表示，新版国家医保目录年初起实施，随著目录中的PD-1新价格公布后，市场对信达生物的主要担忧仍是PD-1用于治疗非鳞状非小细胞肺癌的美国生物制剂申请许可何时会获批。对此，瑞银将信达生物境外PD-1获批成功率预期，由100%降至75%。同时将信达目标价121.2港元下调至65港元；随后，大和研究报告也表示，重申信达生物“跑赢大市”评级，目标价由67港元下调28.4%至48港元，该行称，公司PD-1抑制剂信迪利单抗在美上市仍存不确定性，以及相信不稳定因素未完全移除……
FDA本月内“拒绝”不断
值得关注的是，2022年1月，外界明显感觉到FDA审批中“拒绝”的案例比较多，涉及吉利德的CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷的联合研究、默沙东的gefapixant、辉瑞和OPKO公司生长激素缺乏药物somatrogon等等。
1月25日，吉利德科学宣布由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡，美国FDA已对该公司CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的联合研究进行部分临床暂停。
同日，吉利德撤回Zydelig在复发性滤泡性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞性淋巴瘤中的用途，理由是其未能完成FDA要求的确认试验。该药物此次被撤回是因为FDA近期更加关注未能满足批准后试验要求的加速批准药物。
近日，FDA向默沙东用于治疗难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的gefapixant新药申请发出了完整回复信函。默沙东慢性咳嗽药物gefapixant遭FDA拒绝批准。
日前，辉瑞和OPKO公司生长激素缺乏药物somatrogon生物制品许可申请遭到美国FDA的拒绝，受此利空消息影响OPKO股价在盘前交易中一度暴跌16%以上。
1月25日，Incyte公司发布公告，宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）在美国的新药上市申请（NDA），同时将终止与Merus公司关于CD137/PD-L1双特异性抗体的合作开发项目。2021年11月，Incyte首次向FDA递交了Parsaclisib的新药上市申请。Parsaclisib的国内权益属于信达。
另一边，有消息称，美国FDA也在面临更换领导阶段。2022年1月13日，FDA局长候选人 Robert Califf在参议院卫生、教育、劳工和养老金（HELP）委员会的确认投票中以 13-8 获得通过，正在等待参议院全院的提名确认程序。
FDA 局长候选人 Robert Califf 于 2022 年 1 月 13 日在参议院卫生、教育、劳工和养老金（HELP）委员会的确认投票中以 13-8 获得通过，正在等待参议院全院的提名确认程序。
Califf在介绍一些工作承诺中表示，自己的部分工作安排将是为真实世界证据（RWE）和真实世界数据（RWD）开发额外的系统和政策，并且FDA应该“继续考适于用途RWD/RWE。”Califf指出了关于在药物开发中使用RWE的现有FDA举措和最近的指南，并指出需要改进上市后证据的生成。
目前尚未明确未来FDA的监管风向是否发生变化，此变化又是否会对信达PD-1等产品审批产生一系列影响。基于当前的市场情绪，机构的推断等，还不能完全说明什么。关于后续审批情况，我们将持续关注。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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