口服 PD-L1ASC61登上舞台，国产PD-1/L1内卷再升级

2021年11月12日，CDE承办了贝达药业1类新药 BPI-371153胶囊的临床申请。BPI-371153是由贝达药业股份有限公司自主研发的新分子实体化合物，属于新型强效、高选择性的口服PD-L1（Programmed Cell Death 1 Ligand 1）小分子抑制剂。本品拟用于局部晚期或转移性实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者的治疗。贝达计划开发BPI-371153 用于治疗对抗PD-(L)1治疗有应答的多种癌症适应症。

临床前数据显示，BPI-371153可有效诱导和稳定PD-L1二聚体的形成及内吞，从而强有力地阻断PD-L1/PD-1相互作用。临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、良好的安全性及药代动力学性质。

BPI-371153作用机理图，贝达药业官网

截至目前，全球尚无获批或已上市的PD-L1小分子抑制剂，BPI-371153有望成为全球首批上市的小分子PD-L1抑制剂。相较于单克隆抗体，小分子PD-L1抑制剂可口服，提高患者的依存性，在生产工艺、剂型及给药方式等多种层面的研究也较为成熟，且成本低，同时也可避免大分子药物引起的免疫原性反应。其口服给药这一特点，未来在联合用药中将展现出极强的竞争优势，具有巨大的市场潜力。期待BPI-371153早日进入临床研究，为患者提供更多益处。

此前，Incyte公司在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上报告了口服小分子PD-L1抑制剂INCB086550的I期（NCT03762447）临床数据。据了解，这是首个口服小分子PD-(L)1的人体试验数据。

INCB086550是一种口服小分子，可结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1相互作用。晚期实体瘤患者被纳入了这项I期开放标签的研究。患者在标准治疗后出现疾病进展，或对标准治疗不耐受或不符合标准治疗的条件。采用改良的3+3剂量递增设计，然后进行剂量扩增。主要终点是INCB086550的安全性和耐受性以及RP2D。次要终点包括PK、药效学和疗效，包括ORR和DCR。

截至2021年4月9日，79例患者接受治疗（表1）；57.0%为女性，62.0%患者既往接受≥2线治疗，16%患者既往接受IO治疗。46例（58.2%）患者出现与治疗相关的不良反应（TEAEs）；10例患者（12.7%）患有≥3级治疗相关的TEAEs。15例患者（19.0%）发生免疫相关事件。总共有10例（12.7%）患者有周围神经病变TEAEs，均<3级。所有2级或3级周围神经病变的TEAE均可通过未改变剂量、减少剂量或中断/停用药物而解决或改善。

有效可评估人群包括68例患者。研究结果显示，所有患者的ORR为11.8%（95%CI 5.2%–21.9%；CR为1.5%、PR为10.3%），DCR为19.1%（95%CI、10.6%–30.5%）。在≥400mgBID剂量下观察到8例患者的客观反应，其中3例是未接受IO治疗的MSI-H肿瘤患者，INCB086550治疗剂量为400mgBID。

红日药业去年在ClinicalTrials.gov上登记启动其口服PD-L1药物艾姆地芬 （IMMH-010 ）治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验。该研究由广东省人民医院吴一龙教授担任主要研究者，计划入组96例恶性实体瘤患者,评估艾姆地芬60、120、240、360mg治疗恶性实体瘤的安全性和耐受性，确定艾姆地芬的最大耐受剂量和II期推荐剂量，同时评估食物对晚期实体瘤患者的药代动力学影响。

PD-L1皮下注射剂领头羊恩沃利单抗的肿瘤领域适应症已在国内获批上市。

2021年11月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序，附条件批准恩沃利单抗（恩维达）上市，用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。恩沃利单抗是我国首款自主研发的而且是全球首个皮下注射剂型的PD-L1抗体。

随着PD1/L1赛道逐渐拥挤，各大药企纷纷发力。

PF-06801591是由辉瑞开发的一款皮下注射PD-1单抗，可与程序性细胞死亡(PD-1)受体结合，并阻断其与PD-1配体的相互作用，重新恢复T细胞识别杀伤癌细胞的能力。国际杂志《JAMA Oncology》发表了辉瑞关于PF-06801591皮下注射实体瘤的可行性评估数据：

该研究为持续进行的I期、开放标签、多中心、剂量递增的研究，共纳入40例局部晚期或转移性实体瘤患者，包括NSCLC，卵巢癌，小细胞肺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤，肾癌等癌种。1期剂量递增试验中，25例患者接受每3周一次的静脉注射，注射剂量递增的PF-06801591,具体如下：0.5mg/kg,n = 2; 1mg/kg, n = 8; 3mg/kg, n = 8; 10mg/kg, n = 7。15例患者则为每4周一次皮下注射PF-06801591，剂量为300mg 。在数据截止时，静脉注射IV和皮下注射SC队列的中位随访时间分别为14.7和7.4个月。

最后结果显示：总体客观有效率为18.4%，疾病控制率为55%。皮下注射组的总生存期中位数为10.7个月，静脉给药组的总生存期中位数未测及。无论PD-L1表达高低，在所有剂量水平的队列中，患者都可以获益。

根据Clinicaltrials.gov网站的信息显示，辉瑞目前正在开展8项关于PF-06801591的临床试验，适应症涉及非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和黑色素瘤等多个癌种。而其中的一项Ⅲ期临床研究（NCT04165317）则主要与国内即将开发的适应症密切相关，其意在评估高危NMIBC患者使用PF-06801591联合卡介苗(BCG)的疗效是否优于BCG单药治疗，直面在该细分疾病领域已获美国FDA批准的默沙东K药的市场竞争。

相信随着剂型和使用方法的优化，更多创新型药物能全方位改善肿瘤患者的免疫治疗现状！