近十年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式发生重大转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统细胞毒性化疗显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变NSCLC被发现，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向[1]。
目前已有多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世，临床研究也正在积极推进中。ALK-TKI改变了ALK融合阳性晚期NSCLC的临床治疗格局，使该类患者获得更为长期的生存获益。正是这样的良性发展态势，推动肿瘤科医生在考虑疗效的同时，越来越关注药物的安全性。由于每种ALK-TKI的结构不同，其毒副作用也有所差异。2019年的一项 META分析[2]，深入探索了不同ALK-TKI的安全性，特别是药物相关的严重不良事件（SAEs）。
META分析：一/二代ALK-TKI的安全性大PK，阿来替尼SAEs发生率均相对较低
研究者从数据库中检索出13253篇相关文献，接着从中筛选出23篇文献，其中2篇病例系列报道和2篇重复文献被排除。最后，该META分析共纳入19项研究的3307例患者，对一代ALK-TKI和二代ALK-TKI进行安全性分析。一代ALK-TKI为克唑替尼，二代ALK-TKI包括：塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（Brigatinib），META分析结果显示，在一/二代ALK-TKI中，阿来替尼的安全性最优，主要体现在以下三个方面：
在这项META分析中，几乎所有参与者都检测到了AEs。一/二代ALK-TKI的AEs总发生率如下：克唑替尼为98.27%（95%CI: 96.94-99.61），阿来替尼为96.24%（95% CI: 92.88-99.60），塞瑞替尼为99.45%（95% CI: 98.90-99.99），布加替尼为94.77%（95% CI: 92.47-97.08）。
在临床治疗中更为关注的SAEs方面，发生率并不像预期的那么低。克唑替尼为38.09%（95%CI: 26.93-47.26），阿来替尼为26.24%（95% CI: 14.15-38.33），塞瑞替尼为41.44%（95% CI: 37.15-45.73），布加替尼为41.68%（95% CI: 36.21-47.14）。阿来替尼的SAEs发生率比其他ALK-TKI更低，低了超过10%以上。
图1. 4种ALK-TKI的AEs和SAEs的发生率
ALK-TKI的SAEs涉及五个系统，包括：呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统。其中，相比其他系统的SAEs，ALK-TKI表现出更为明显的呼吸系统SAEs：克唑替尼为10.57%（95% CI: 7.22-13.92），阿来替尼为5.98%（95% CI: 3.59-8.38），塞瑞替尼为14.17%（95%CI: 10.85-17.48），布加替尼为13.48%（95%CI: 6.24-20.71）。
一代ALK-TKI克唑替尼在泌尿系统的SAEs发生率较高，为1.78%（95% CI: 0.77-2.78），而阿来替尼为0.01%（95% CI: 0.17-0.20），塞瑞替尼为0.78%（95% CI: 0.26-1.81），布加替尼为0.31%（95%CI: 0.46-1.08）。二代ALK-TKI（特别是塞瑞替尼和布加替尼）表现出更高的神经系统SAEs发生率：克唑替尼为3.88%（95% CI: 2.09-5.66），阿来替尼为3.07%（95%CI: 0.45-5.70），塞瑞替尼为8.84%（95% CI: 3.93-13.75），布加替尼为7.40%（95% CI: 4.70-10.10）。
总的来说，相比其他一/二代ALK-TKI，阿来替尼在五个系统的SAEs发生率相对较低。
图2. 4种ALK-TKI在五个系统的SAEs发生率
一/二代ALK-TKI的肺毒性明显，阿来替尼的严重肺炎发生率相对较低
该研究对一/二代ALK-TKI常见的SAEs进行分析，结果发现一/二代ALK-TKI均存在明显的肺毒性，不同ALK-TKI的具体SAEs发生情况有所差异。
● 克唑替尼的SAEs发生率从大到小排列如下：肺炎为4.21%（95% CI: 2.13-6.30），血栓性疾病为3.71%（95% CI: 1.85-5.58），胸腔积液为1.26%（95% CI: 0.74-1.77），发热为1.14%（95%CI: 0.65-1.64），呕吐为0.60%（95% CI: 0.03-1.17），谷丙转氨酶水平升高为0.47%（95% CI: 0.02-0.96），呼吸困难和呼吸衰竭为0.44%（95% CI: 0.10-0.78），间质性肺炎（ILD）为0.36%（95% CI: 0.04-0.77），恶心为0.08%（95% CI: 0.07-0.22）。
● 阿来替尼表现出较好的安全性，发生率最高的SAE是肺炎，为0.80%（95% CI: 0.52-2.11），也低于其他ALK-TKI，阿来替尼的其他SAEs发生率均小于0.05%。
● 塞瑞替尼的SAEs发生率从大到小排列如下：呼吸困难和呼吸衰竭为5.50%（95% CI: 3.10-7.89），肺炎为4.29%（95% CI: 2.79-5.79），恶心为2.53%（95% CI: 1.37-3.69），呕吐为2.50%（95% CI: 0.62-4.38），胸腔积液为2.26%（95% CI: 0.55-3.79），发热为2.05%（95% CI: 0.49-3.61），血栓性疾病为1.45%（95% CI:0.57-2.34），腹泻为1.45%（95% CI: 0.57-2.34）。
● 布加替尼表现出更明显的肺毒性，SAEs发生率从大到小排列如下：肺炎为5.09%（95% CI:2.11-8.07），呼吸困难和呼吸衰竭为4.29%（95% CI: 0.67-7.90），胸腔积液为2.26%（95% CI:0.55-3.79），血栓性疾病为2.13%（95%CI: 0.64-3.63）。
研究者指出，ALK-TKI相关的SAEs应当引起注意，特别是在肺毒性方面。鉴于肺癌患者基线时肺功能较差，在给予治疗前应评估ALK-TKI的肺毒性风险。根据这项META分析，阿来替尼似乎是一/二代ALK-TKI中较为安全的ALK-TKI，严重肺炎发生率低于其他一/二代ALK-TKI。
严重不良反应对人体的危害很大，越来越受到大家的广泛关注。综合克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼的关键性一线治疗临床研究结果来看，通过间接对比发现，阿来替尼出现3级及以上不良反应的发生率相对较低。
图4. 不同ALK-TKI药物3级以上不良事件发生率比较
诸多靶向药的说明书上都特别标注了一种不良反应——间质性肺炎，ALK-TKI也不例外。综合克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼的关键研究结果来看，通过间接对比发现，布加替尼的间质性肺炎发生率较高，而阿来替尼的间质性肺炎发生率相对较低。但是这并不是头对头的临床研究，不能直接比较≥3级AEs、间质性肺炎的发生率，仅供大家参考。
ALEX研究结果为阿来替尼的安全性献上铁证[3]。ALEX研究是一项多中心、大样本、Ⅲ期随机对照研究，纳入标准为未接受ALK靶向治疗的Ⅲ/Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者，患者按1∶1比例随机分为阿来替尼组（152例）和克唑替尼组（151例）。ALEX研究不仅证实了阿来替尼的疗效：阿来替尼组的中位无进展生存期明显优于克唑替尼组（34.8个月vs 10.9个月），同时证实了阿来替尼的低毒特点。
在安全性方面，阿来替尼组≥3级AEs的总发生率低于克唑替尼组（52.0% vs 56.3%），阿来替尼组≥3级AEs的前三位为：贫血（5.9%），天冬氨酸转氨酶增高（5.3%），谷丙转氨酶增高（4.6%）；克唑替尼组≥3级AEs的前三位为：谷丙转氨酶增高（15.9%），天冬氨酸转氨酶增高（10.6%），中性粒细胞减少（5.3%）。
此外，在ALK-TKI长期使用过程中，我们还需要考虑合并其他用药的情况。2020年发表在《Drug Design, Development and Therapy》杂志中一篇关于ALK-TKI药代动力学的文章表明[4]：携带其他基础疾病的NSCLC患者在ALK-TKI靶向治疗合并其他用药时，阿来替尼需要考虑的更少。阿来替尼在与CYP3A代谢的药物同用时，不需要调整剂量；而克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼都需要考虑避免与CYP3A代谢的药物同用，或者在同用时降低剂量。
ALK-TKI可以改善ALK融合阳性NSCLC患者的预后，大多数ALK-TKI的AEs可以很好地控制和耐受。不过，ALK-TKI的SAEs在临床上也不容忽视，医生在开ALK-TKI治疗处方时应注意药物相关的SAEs。META分析结果显示，在一/二代ALK-TKI中，阿来替尼可能是较为安全的，期待未来开展更多的临床研究来证实该META分析的结果[2]。
临床实践中，医生不需要因惧怕文献报道上的毒性而避免应用药物，当出现ALK-TKI相关不良反应时，可以采用对症治疗、药量减少或停药的方式来改善患者的不适[5]。
[1].徐爱茹,马为.ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].现代肿瘤医学,2019,27(3):529-533.
[2].Helei Hou, Dantong Sun, Kewei Liu et al. The safety and serious adverse events of approved ALK inhibitors in malignancies: a meta-analysis.Cancer Manag Res. 2019 May 7;11:4109-4118.
[3].Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
[4].Zhao D, Chen J, Chu M, Long X, Wang J. Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Review. Drug Des Devel Ther. 2020;14:1663-1681.
[5].谷瑞雪,邢影,蔡莉.ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤,2019,28(2):126-131.
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