肝胆肿瘤联合治疗时代，免疫单药能否杀出重围？-咚咚肿瘤科

索拉非尼的出现使得肝癌一线治疗步入精准治疗时代，随后纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的出现引领着肝癌免疫治疗，尽管局限在二线治疗。而在去年阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的出现，肝癌一线治疗的方案发生率翻天覆地的变化，索拉非尼标准治疗地位下降，免疫联合方案占领主导地位！与此同时，用于肝胆肿瘤治疗的各类免疫联合方案层出不穷，甚至是局部联合免疫联合的三联方案也被提上日程。在此情况下，免疫单药进展如何？是否能有所突破？

肝癌领域：

OK两员大将冲在最前沿

结果一阴一阳

1、帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月

KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。

中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。

对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。

2、纳武利尤单抗二线适应症被撤回，一线治疗未达到统计学差异

CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。

相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。

可以看出，尽管总生存期在数值上优于索拉非尼，但并无统计学差异，而且无进展生存方面也未有明显差异。纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的尝试以失败告终。

胆道肿瘤领域：

单药治疗早期研究初显疗效

还需深入研究

1、帕博利珠单抗单药治疗未见成效

在KEYNOTE-028试验中，对之前接受过治疗的PD-L1阳性转移性实体恶性肿瘤患者接受了帕博利珠单抗单药治疗（10 mg/kg，每两周一次），入组了24个BTC患者。研究结果显示，中位随访5.7个月后，ORR为13%，中位OS和PFS分别为5.7个月和1.8个月。KEYNOTE-158篮子试验同样评估K药单药二线或后线治疗晚期实体瘤的疗效，入组了104例BTCs患者。在该患者群体中，ORR令人失望，仅为5.8%。可以看出，K药单药治疗晚期BTC患者的疗效并不乐观。

2、纳武利尤单抗单药治疗可观察到PFS获益

在一项多中心II期研究中，评估了纳武利尤单抗单药治疗难治性BTC患者的疗效，共入组54例晚期患者研究人员评估的ORR为22%，疾病控制率为50%。在意向治疗人群中，中位PFS为3.7个月，中位OS为14.2个月。亚组分析发现，在PD-L1高表达的患者中观察到具有统计学意义的PFS获益，但这一结果在OS分析中未得到证实。O药的疗效同样在日本30名BTC患者中进行了评估，但只有一名Lynch综合征患者有反应。所有患者的中位OS和中位PFS分别为5.2个月和1.4个月。

3、度伐利尤单抗单药治疗总生存达8.1个月

一项I期试验首次评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在晚期BTC患者中的作用，患者在12周时达到了16.7%的疾病控制率(DCR)，中位持续反应时间为9.7个月。然而，42例患者中只有2例(5%)出现部分缓解，中位总生存期为8.1个月。

4、新药M7824单药治疗疗效差强人意

其他ICIs单药已在高级BTC中进行了评估，包括Bintrafuspalfa(M7824)。最近发表的一项I期开放标签试验中，30例晚期BTC患者接受了M7824治疗。结果显示，ORR为20%，有27%的患者观察到持久缓解。

虽然目前单药治疗在晚期胆道肿瘤中的应用还处于中期，有成功有失败，但仍有很多新药/老药前仆后继，誓要在免疫联合时代为免疫单药治疗撕开一道口，毕竟在考虑疗效的同时，也要考虑性价比，对于患者来说，尽管联合治疗疗效很好，但双药治疗也意味着更加沉重的经济负担，我们也期待能有一款药物实现单药获益的疗效，给更多患者更多治疗选择！

参考来源：

Recent advances of immunotherapy for biliary tract cancer