PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。
自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后，癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年，中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市，给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。
如今，距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中，癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者，在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物，真正让晚期患者的治愈成为可能。
然而，但凡是抗癌药物，总有一个避免不了的难题：耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效，但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。
对于PD-1抑制剂的耐药，医学研究者们进行了非常多的探索，遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去，咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案：
● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期
● 双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要
今天，我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后，换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例，我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。
近期，中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告：一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后，复发转移后，换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失，再次实现了肿瘤的完全缓解。
两次肿瘤完全缓解！特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解，让这个病例颇具备了一些传奇色彩。
这位患者是一位49岁的女性，具有多年的乙肝病史，且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗（这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝，如果已经发现感染了乙肝，一定要进行抗病毒治疗，并定期体检）。
患者首先因为腹痛就诊，腹部CT检查示右肝占位，肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结，同时甲胎蛋白（AFP，即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物）水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后，提示肝右后叶团块影，伴葡萄糖代谢增加，肝癌可能性大。
2018年8月29日，患者进行了右肝切除术，切除了病灶组织。值得一提的是，这位患者的肿瘤体积非常大，达到了12.1cm×11.7cm，已经堪比两个拳头那么大了，在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的（再次提示我们定期体检的重要性）。
然而好景不长，就在术后的1个月，患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节，同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓，AFP指标再次飙升到了8221。
对于这种情况，毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议，这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗，并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术（TACE），但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展，出现了远端转移——肺部结节。
这个时候，患者第一次关键的选择来了：2018年，PD-1抑制剂首次在中国上市，于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗（即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗，也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”）。“王炸组合”的效果非常明显，在用药3个月后，患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失，AFP也由8221恢复到正常范围。
随后的用药后8个月以及用药后12个月，患者分别进行了影像复查，均显示病灶已经消失，AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中，我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。
按理来说这个故事应该到这就结束了，但命运就是如此凑巧。
2020年2月，患者在复查时发现AFP再次升高，升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾，更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高，分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙，再次进行影像学复查，显示腹部出现了复发——淋巴结转移。
随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致：患者再次进行TACE治疗后效果不佳，经过与医生沟通，患者做出了第二个关键性的决定：
2020年6月2日，患者改用阿替利珠单抗（即PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗的治疗方案，并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。
在临床实践中，我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据，但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后，也就是2020年10月因副作用停止用药，但在此时的影像学复查中，医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说，患者取得了第二次的临床完全缓解。
祝福这位患者！先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹，特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。
当然，仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转，毕竟在第二次的治疗中，患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段，这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。
我们也希望通过分享这个案例，为更多医生及患者带来一些思路及参考，帮助我们更好的战胜癌症。
[1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody. Front. Immunol (2021) 12:712351.
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