当前，TGF-β及其受体抑制剂的开发，最高阶段为获批上市，但仅有1个品种，为TGF-β抑制剂，即luspatercept，是一种融合蛋白，获批适应症为用于治疗输血依赖性β地中海贫血和骨髓增生异常综合症。
图1.1 luspatercept获批上市的首个适应症
（图片源：FDA官网）
除融合蛋白外，大分子药物还有单抗、双抗品种，如Fresolimumab、SAR439459、M7824。
受体小分子药物，为当下开发热点，全球已有十余个品种进入到临床开发，最高阶段为临床III期；国内有制药公司开发品种也已进入到临床阶段，分别为劲方医药的GFH018和上海璎黎的YL-13027。
据官网报道，劲方医药自2017年成立以来，首个自主研发的转化生长因子-β受体1抑制剂已进入全球多中心Ib/II期临床试验，在多个PD-1抑制剂响应率偏低的实体瘤治疗领域应用前景广阔；公司第二个在研新药细胞周期依赖性蛋白激酶-9抑制剂也已获得中、美两国临床试验许可，将开启公司首个全球多中心临床研究；公司第三个在研新药受体相互作用蛋白激酶1抑制剂已于去年在澳大利亚提交临床试验申报，并开始首次人体试验；公司第四个在研新药KRAS G12C抑制剂于今年进入多中心I/II期临床试验阶段。
2021年10月，劲方医药宣布其自主研发的TGF-β R1抑制剂GFH018已进入全球多中心Ib/II期临床研究，将针对晚期实体瘤患者开展GFH018片剂与特瑞普利单抗（toripalimab）的联合用药试验。目前，首例转移性乙状结肠腺癌患者已在澳大利亚珀斯完成首次给药；同时，公司近日已获得中国台湾地区食品药物管理部门签发的Ib/II期联合用药临床试验许可。
图2.1 劲方医药进入临床阶段的品种
（图片源：http://www.genfleet.com/science）
官网报道，上海璎黎药业有限公司于2011年成立，致力于临床未满足药物的研发并专注于研发用于癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病治疗的具有自主知识产权的化学小分子创新药物。
2019年3月，上海璎黎药业有限公司自主研发的免疫抗肿瘤新药YL-13027 Ⅰ期临床试验在上海市东方医院正式启动；YL-13027是一种新型的转化生长因子-β受体1（TGF-βR1）抑制剂，主要用于肝癌等实体瘤适应症以及多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的治疗。
图2.2 上海璎黎药业进入临床阶段的品种
（http://www.yl-pharma.com/pipeline/）
通过对TGF-β（及ALK-5）抑制剂等关键词的搜索，总体数据如下。
1）通过搜索TGF-β抑制剂，并对搜索结果进行进一步的筛选，专利申请时间可追溯到2001年，专利权人主要有住友制药株式会社、西奥斯公司、里格尔药品股份有限公司、百时美施贵宝公司、佐马技术有限公司、上海恒瑞医药有限公司、华中科技大学、广州噢斯荣医药技术有限公司、UAB研究基金会&南方研究院等；
2）通过搜索ALK5抑制剂，并对搜索结果进行筛选，专利申请时间可追溯到2005年，专利权人主要有大正制药株式会社、先灵－普劳有限公司、诺华股份有限公司、诺瓦提斯公司、中国科学院广州生物医药与健康研究院、韩美药品株式会社、上海璎黎药业有限公司、辛瑟斯治疗股份有限公司、西奈山伊坎医学院、赛途公司、株式会社片冈制作所、南京医科大学附属口腔医院、施万生物制药研发IP有限责任公司、奈可萨斯医药有限公司、大日本住友制药肿瘤公司、上海交通大学等。
由于TGF-β受体小分子抑制剂为当前研发热点，将上述已公开的专利申请进行进一步筛选，笔者认为，国内药企恒瑞医药、上海璎黎的专利申请可细读。
➢ 恒瑞医药
恒瑞医药，TGF-β相关的化合物专利最早的申请号为“201780016849.X”，申请日为2017.10.13，共有19项权利要求，专利共105页，其中权利要求9主要保护了近93个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了TGFβRI激酶ALK5活性抑制的IC50的测定、对VEGFR2激酶活性的的抑制作用的测定、对p38α激酶活性的抑制作用的测定、对NIH3T3细胞增殖的抑制测定、对TGFβRI的Smad信号通路的抑制活性的测定，以及药代动力学评价。
图4.1.1 专利申请号“201780016849.X”部分化合物
恒瑞医药另一件有关TGF-β的化合物专利申请号为“201711111958.8”，申请日为2017.11.13，共有16项权利要求，专利共92页，其中权利要求7主要保护了近55个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了如申请号“201780016849.X”相同的项目。
图4.1.2 专利申请号“201711111958.8”部分化合物
➢ 上海璎黎
上海璎黎药业，TGF-β相关的化合物专利最早的申请号为“201710547913.9”，申请日为2017.07.06，共有11项权利要求，专利共66页，其中权利要求5主要保护了近70个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了ALK5酶活性抑制IC50评价实验。
图4.2.1 专利申请号“201710547913.9”部分化合物
又一申请号“201810069892.9”，权利要求10主要保护了近29个化合物，说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了ALK5酶活性抑制IC50评价实验。
图4.2.2 专利申请号“201810069892.9”部分化合物
再一申请号“201810068775.0”，权利要求6主要保护了近19个化合物，说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了ALK5酶活性抑制IC50评价实验。
图4.2.3 专利申请号“201810068775.0”部分化合物
综上，即为TGF-β药物开发及其受体小分子抑制剂开发的大概情况。作为肿瘤免疫的潜力靶点，当前的药物开发状态尚可，无论是跟进还是再做骨架跃迁，还有很大空间。且从国内跟进的公司来看，大型制药公司的撒网式布局，以及初创公司作为拳头产品推出，也都可以证实该靶点的潜力。故总的来说，在这个靶点方面，是完全可以做一些小分子工作的。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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