警惕：PD-1使用时间有讲究，16:30后打PD-1，死亡风险直接翻倍！

在传统医学中，一天的十二个时辰分别对应着不同的脏腑，很多药都要在特定的时辰服用才能获得最佳的疗效。传统医学里的这些说法有没有科学依据暂且不论，但在每日不同的时间服药导致治疗效果存在差异的现象确实是存在的。

● 比如降压药，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡风险^[1]。

● 再比如使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤时，早上服药的患者生存期却要比晚上服药长3~4个月^[2]。

在肿瘤的免疫治疗里，同样也存在这种现象。

近日，温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者时就发现，PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射^[3]。20%以上剂次在下午4点半后注射的患者，相比80%以上剂次都在4点半前注射的患者，死亡风险翻了一倍多。

这是首个关于免疫治疗中昼夜节律的研究。

日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化^[4]。还有研究发现，在白天接种疫苗的效果比在晚上接种好，能诱导出更强的免疫力^[5]。

免疫系统这样的周期性变化又会对肿瘤的免疫治疗产生怎样的影响呢？SBuchwald等人对接受免疫治疗的黑色素瘤患者展开了研究。

研究纳入了299名至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成年患者。这些患者中，34%是女性，中位年龄61岁，使用的免疫治疗药物包括K药（派姆单抗）、O药（纳武单抗）、Y药（伊匹单抗）和双免疫治疗。

以下午4点半为界，研究人员把这些患者分成了两组。一组患者有20%以上的治疗剂次是在4点半后注射的，共74人；另一组患者80%以上剂次都是在4点半前注射的，共225人。在两组患者中，研究人员挑选出了73对基本特征相似的患者进行分析。

分析结果显示：

20%以上剂次在4点半后注射的患者总生存期明显较差，中位总生存期4.8年，而80%以上剂次都在4点半前注射的患者的中位总生存期在数据截止时仍未达到。

 

20%以上剂次在4点半后注射，让患者的死亡风险增加了1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。

80%以上剂次在下午4点半前注射的患者总生存期更长

考虑到三种免疫治疗药物都有2~3.5周的生物半衰期，注射时间居然会对疗效有这么大的影响似乎有些不可思议。研究人员认为这可能与免疫治疗药物注射后的初始组织分布有关。

临床前研究显示，K药在肿瘤引流淋巴结等淋巴器官中的浓度，在注射后半小时就达到峰值，12小时后大量清除^[6]，而肿瘤引流淋巴结正是增强抗癌免疫最重要的部位。不同时间注射免疫治疗药物，可能主要就是影响了淋巴器官中药物浓度峰值时间，产生了对疗效的影响。

尽管免疫治疗的时间问题还需要进一步更大范围的研究，尤其是不同地理位置，不同纬度的人，在昼夜节律上可能存在一定差异，但研究人员还是建议，在晚期黑色素瘤的免疫治疗中，可以考虑在下午3点前注射药物。

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参考文献：

[1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576.

[2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G N, et al. Temozolomide chronotherapy in patients withglioblastoma: a retrospective single-institute study[J]. Neuro-OncologyAdvances, 2021, 3(1): vdab041.

[3]. Qian D C, KleberT, Brammer B, et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overallsurvival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): apropensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study[J].The Lancet Oncology, 2021.

[4]. Scheiermann C,Gibbs J, Ince L, et al. Clocking in to immunity[J]. Nature Reviews Immunology,2018, 18(7): 423-437.

[5]. Long J E,Drayson M T, Taylor A E, et al. Morning vaccination enhances antibody responseover afternoon vaccination: a cluster-randomised trial[J]. Vaccine, 2016,34(24): 2679-2685.

[6]. England C G,Ehlerding E B, Hernandez R, et al. Preclinical pharmacokinetics andbiodistribution studies of 89Zr-labeled pembrolizumab[J]. Journal of NuclearMedicine, 2017, 58(1): 162-168.