补短板、增疗效！免疫2.0时代已经来临，金手指会指向哪家？

（作用机制）

AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出PD- 1及CTLA- 4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

2021年8月25日，中国药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE)授予康方生物其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药AK104（PD -1/CTLA -4 双特异性抗体）新药上市申请的优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。

研究基于一项PD1/CTLA4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究，2020年11月3日，康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，有31%的患者有反应，总缓解率ORR为47.6%，疾病控制率（DCR)可达66.7%。与公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。

2021年11月15日，在 2021 SITC会上更新了康方生物AK104的II期临床研究成果实验数据，治疗经二线及以上化疗后进展的转移性鼻咽癌（NPC）。这是一项多中心、单臂、开放性临床研究，旨在评估凯得宁治疗经二线及以上化疗后进展，且之前未接受任何抗PD-1/PD-L1抗体药物治疗的转移性鼻咽癌患者的安全性和有效性。

受试者每2周接受一次AK104 6 mg/kg治疗。研究主要终点是ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS和OS。

研究结果表明。AK104在治疗经二线及以上化疗后进展的转移性NPC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。截至 2021年7月，纳入了23名患者，其中在20名至少经过1次肿瘤基线评估的患者中，ORR高达30%，DCR高达70%。23名患者的中位随访时间为7.49个月，中位PFS为3.71个月，中位数DoR和OS未达到。亚组分析结果显示，AK104治疗PD-L1阳性和阴性肿瘤患者的ORR分别为50%和16.7%，中位PFS分别为7.37个月和1.87个月。研究结果显示AK104安全性良好，3级治疗相关不良反应 (TRAEs) 发生率为21.7%，没有发生4级或5级TRAEs。主要TRAEs为贫血、白细胞减少、甲状腺功能减退、中性粒细胞计数减少和皮疹。

在2021年CSCO学术年会上，这是一项在中国进行的 II 期临床试验，旨在评估 KN046 联合仑伐替尼用于治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌的疗效和安全性。主要研究终点是安全性和研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。

截至 2021 年 4 月 8 日，共入组 25 例患者，中位治疗时长为 10 周。在 21 名可评估患者中，ORR为57%，DCR为95%。根据 RECIST v1.1 及 imRECIST，均获得相同结果。根据 mRECIST，ORR增加至76.2%，DCR仍为95%。KN046联合仑伐替尼体现出良好的安全性及初步疗效，包括良好的抗肿瘤活性、更高的ORR及有可能进一步延长晚期肝细胞癌患者的生存期。

与KN046治疗相关不良事件(TRAE)发生率为60%，≥3级的为8%。

（作用机制）

M7824（bintrafusp alfa）是由德国制药巨头默克开发的PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），曾在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据，被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗，默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决，进行一线治疗NSCLC的头对头比较。

然而，仅仅三年，M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”，未来的研发之路布满阴霾。

进入1月，M7824二线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的2期研究（NCT03436563）因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。

1月19日，在审查全部数据后，独立数据监测委员会（IDMC）建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究，因为不太可能达到共同主要终点，尤其是无进展生存期（PFS）。基于该建议，默克终止了该研究，昭示着与“K药”直接竞争的失败。

3月16日，默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据，总缓解率（ORR）仅为10.1%，未达到预先设定的递交监管批准的阈值。

8月23日，基于IDMC进行的数据审查，默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究，因为不太可能达到主要终点总生存期（OS）。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败，也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。

SHR-1701是恒瑞（旗下的盛迪亚作为申报主体）自主研发、并具有知识产权的PD-L1/TGF-β II型受体（TGF-βRII）双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中免疫调节作用，最终有效促进免疫对肿瘤细胞的杀伤。

目前，SHR-1701注射液已在中国开展十余项实体瘤临床试验，并同时在澳洲开展1期临床试验。截至目前，SHR-1701 相关项目累计已投入研发费用约为 22,217 万元！

2021年的ASCO年会上，恒瑞公布了SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLC的1期临床数据。

SHR-1701用于实体瘤ORR达17.8%，DCR为40%

SHR-1701二线治疗EGFR突变NSCLC的ORR达16.7%，DCR为50%！

（作用机制）

AK112是行业内全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。可结合人血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和人程序性细胞死亡 1（PD-1）。

血管内皮生长因子（VEGF-A）是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白。它可致肿瘤血管异常生长，阻碍抗肿瘤药物有效输送至肿瘤组织内，并可刺激新生血管生长因子增加。

PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，从而增强抗肿瘤活性。

在 2021 SITC大会上，公布了康方生物自主研发的新型肿瘤免疫治疗药物AK112（PD-1/VEGF双抗）I期临床研究成果，治疗耐铂上皮卵巢癌患者。本研究是一项AK112治疗标准疗法耐药/难治的晚期实体瘤患者的多中心、开放性剂量递增和剂量扩展的I期临床研究。

研究结果显示。共纳入19名PROC患者，截至2021年7月16日，客观缓解率(ORR)29.4%——这对发现即晚期的PROC患者来说，是一个相当可观的数据！疾病控制率(DCR)高达76.5%。中位随访时间为 4.5 个月，缓解持续时间(DOR）未达到。

3级及以上治疗相关不良反应（TRAEs）发生率为15.8%，没有4-5级TRAEs。

AK112将在II期研究中进一步评估用于治疗铂耐药/难治性上皮性卵巢癌患者的疗效和安全性。

这是一项多中心、开放性Ib/II期临床研究，旨在评估AK112联合PARP抑制剂在BRCA 1/2 野生型铂敏感复发性卵巢癌患者中的安全性和有效性。该研究的剂量递增阶段将评估AK112的三个剂量水平（10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg Q2W）与固定剂量的奥拉帕利（300mg，BID）的联合疗法，以确定II期研究推荐剂量 (RP2D)。II期研究将评估 AK112用II期推荐剂量与奥拉帕利联合治疗BRCA 1/2野生型铂敏感复发性卵巢癌受试者的疗效和安全性。

仅仅在PD-L1/TGFβ双抗赛道上，Fast-Follow的时间间隔单位是以月计量的，半年以下的项目比比皆是，最短的时间窗口甚至已到了3个月！可以预见到，从临床研究到未来可能的商业化过程中，”第二代PD-1“赛道上的一众玩家们必将面临愈演愈烈的竞争格局。

小编想提醒大家：赛道的过度拥挤，必然将会引起拥堵甚至事故。越来越快的Fast-Follow，遭遇后续First-in-Class失败的风险越来越大！