1+1大于2，特瑞普利单抗加入放免联合治疗战场，后线治疗DCR近90%

放疗与放疗局部免疫微环境及机体免疫状态密切相关。一项研究对由放疗诱导的免疫激活所涉及的事件及在整个过程中联合免疫疗法的潜在策略进行了描述：放射治疗后，癌细胞抗原被释放，并被树突状细胞识别，树突状细胞在激活后将这些抗原交叉呈递给T细胞，然后引发T细胞激活，可通过使用增强树突状细胞激活和T细胞启动和激活的试剂来增强事件之间的级联；T细胞被激活后，循环系统中的T细胞会浸润肿瘤并与癌细胞抗原相结合，从而触发免疫介导的细胞死亡，可通过基质破坏剂来增强激活的T细胞向原发肿瘤和转移灶的转运。

研究人员在IV期或复发性肝癌二线或三线治疗患者中进行了这项研究，ECOG评分为0-2，Child-Pugh分级为A-B。所有入组患者均接受40-60Gy剂量的放射治疗。特瑞普利单抗单抗(240mg/ d, 21天/周期)在放疗期间和/或放疗后给予，直到疾病进展或出现严重毒性反应。研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是客观反应率、总生存期和毒性。

从2017年4月至2020年9月，共有17名患者入选并可进行评估。16例(94.1%)患者Child-Pugh分级为A级。共有52个病灶接受放射治疗，包括15个静脉肿瘤血栓，13个骨转移，12个淋巴结，11个肝脏恶性肿瘤和2个其他部位。中位辐射剂量为53Gy (40-60Gy，每部分2-4Gy)。免疫治疗和放疗期间，16例患者接受了额外的靶向治疗(索拉非尼9例，仑伐替尼3例，瑞戈非尼3例，阿帕替尼1例)。

中位随访时间为15.9个月，结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为64.7%(完全缓解为5.9%，部分缓解为58.8%)和88.2%。中位总生存期和无进展生存期分别为12.1个月和11.1个月。无1年进展生存率为43.3%，2年为21.6%；1年总生存率为60%，2年为24%。

安全性方面，≥3级不良事件5例(29.4%)，其中3例合并血小板减少(2例合并4级，1例合并3级)，1例合并胃肠道事件，1例合并感染。所有不良反应均治愈。

对于晚期或复发性肝癌患者，特瑞普利单抗联合同期或既往放疗是一种有效的治疗方法，其毒性可耐受。有大量患者参与的前瞻性试验是必要的。

其实这并不是第一个关于免疫联合放疗在晚期肝癌治疗中的研究，此前也有一项研究评估了纳武利尤单抗联合放疗的疗效和安全性。在研究期间，76名患者接受了至少一个周期的纳武利尤单抗治疗晚期HCC。76例患者中，54例患者在纳武利尤单抗治疗前(49例，64.5%)或治疗期间(12例，15.8%)至少接受过一次肝细胞癌放疗。在纳武利尤单抗治疗期间接受放疗的12例患者中，有7例在纳武利尤单抗治疗前也接受了放疗。

在9例患者观察到部分缓解，但没有患者表现出完全缓解(客观缓解率11.8%)。在9例出现部分缓解的患者中，8例有既往/同期放疗史，1例没有(14.8% vs 4.5%，P=0.27)。

随访中，根据RECIST v1.1标准，所有患者6个月OS率和PFS率分别为51.8%和22.0%，12个月时分别为46.2%和19.1%。放疗联合纳武利尤单抗与PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）显著相关。

在PFS的单因素分析中，Child Pugh B级或C级是具有统计学意义的不良预后因素(P<0.001)。另一个影响PFS预后的重要因素是在纳武利尤单抗单抗治疗之前或期间联合放疗(P =0.008)。在多因素分析中，Child – Pugh分级(P < 0.001)和联合放疗(P =0.03)作为PFS的预后因素也具有同样的意义。

在OS的单因素分析中，AFP水平>200 ng/mL(P =0.01)和Child‐Pugh B级或C级(P <0.001)是具有统计学意义的不良预后因素。在纳武利尤单抗治疗前或治疗中联合放疗也是一个有统计学意义的OS预后因素(P =0.007)。在多因素分析中，Child – Pugh分级(P <0.001)和联合放疗(P =0.03)作为OS的预后因素也具有同样的意义。

该研究揭示了在纳武利尤单抗治疗之前和/或期间接受放疗的晚期HCC患者具有显著更高的PFS和OS，且毒性一般可接受。

PD-1是一种新兴的治疗转移性恶性肿瘤的方式。然而，PD-1抑制剂单药治疗晚期肝癌疗效有限且效果不理想，促使人们开始探索联合治疗策略。从上述两个研究可以看出，联合放疗和免疫可以得到不错的疗效，尤其是针对晚期复发难治性患者，也可取得优异的治疗效果。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌适应症的获批使得免疫2.0时代步入正轨，而如今，随着免疫+放疗/TACE等联合方案的研究开展，免疫3.0时代也拉开帷幕，且取得了不错的疗效，我们也期待后续能有更多的方案出炉，造福更多患者。