靶向耐药=穷途末路？PD-1单抗联合治疗挑战肺癌耐药性难题

2021年10月15日，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗（拓益）治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题：EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗？哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效？

01

肺癌的靶向治疗

 

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），占癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）。肺癌患者依然迫切需要新疗法。

 

在过去很长一段时间里，肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年，吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后，人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。

 

EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中，约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了，会使细胞不可控的增殖，最终导致肺癌的发生和发展。

 

那么抑制EGFR突变，是不是就可以治疗肺癌？是的，近年来靶向治疗发展迅速，肺癌患者的生存时间显著延长。

 

但是，患者吃了靶向药物，通常在一年后出现耐药。复发之后，该怎么办呢？

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肺癌的免疫治疗

近20年来，肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物的治疗效果基本上很差，而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。

 

2018年，两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年，中国进入了肿瘤免疫时代。然而，进口药价格昂贵，怎么办？

 

2018年12月17日，首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市，这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市，PD-1药物的价格逐渐降低，中国患者也可以用得起好药了。

 

虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性，但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。

 

周彩存教授提出了一个重要的科学问题：先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者，会从PD-1抗体联合化疗中获益吗？

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药企和医生致力解决耐药性问题

EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗，但在接受一线治疗后，绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变，可以使用第三代靶向药物（如奥希替尼）。

 

对于T790M突变阴性的患者，化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位无进展生存期（PFS）只有4.4个月左右。因此，对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者，存在一个迫切但未被满足的医疗需求。

 

要想解决重大医疗需求，需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力，才能共同推进医学的进步。

 

周彩存团队联合君实生物，聚焦这个未被满足的医学需求，开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者，探索了拓益联合化疗（卡铂和培美曲塞）的有效性和安全性。

 

近日，这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。

04

靶向耐药治疗的新突破

 

①

疗效分析

 

拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中（n=29），ORR高达69.0%。

肿瘤大小相较于基线的最大变化，36名（90.0%）患者观察到肿瘤缩小

 

对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说，在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率，真是重大利好。

②

安全性分析

 

联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者（5%）中，包括1名皮肤毒性和1名肺炎。

③

生物标志物分析

 

生物标志物分析表明，PD-L1表达阳性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更长的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义，但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前，三期临床试验正在招募更多患者，期待更好的结果。

综合安全性和有效性的数据，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。

40名患者的无进展生存期和总生存期。中位无进展生存期和总生存期分别为7.0和23.5个月

05

靶向耐药有了新选择

EGFR-TKI治疗发生耐药后，可选择的治疗方案包括其他靶向治疗策略（如新一代靶向药物和抗血管生成治疗）、化疗和免疫治疗等。靶向治疗依然存在耐药性的问题，传统化疗方案药效有限。在免疫治疗单药疗效局限的情况下，免疫疗法联合化疗会是一种新希望吗？

 

周彩存团队牵头探索了拓益联合化疗的II期临床试验，结果显示出良好的抗肿瘤疗效和可控的安全性。该治疗方案有望为耐药患者开辟一条全新的治疗路线。目前，由周彩存教授牵头的Ⅲ期临床研究正在进行中，期待能够取得更好结果。

 

之前，大家都知道能吃靶向药的肺癌患者，不能使用免疫治疗，有效率低还会超进展。大家都知道靶向药疗效好，有效率百分之七八十，但100%耐药。而免疫药物，有效率低，但一旦起效，可能长期有效甚至临床治愈。所谓鱼与熊掌不可兼得。

 

但拓益联合化疗这个数据，对于一代EGFR抑制剂耐药但没有T790M突变的肺癌患者来说，实现了鱼与熊掌兼得。

 

肺癌治疗的未来重点在克服耐药性上，让“肺癌变为慢性病”这一期望成为可能。未来，随着基础、转化和临床研究的同心协力，将为患者带来更多临床获益。

 

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参考文献：

[1]. Jiang T, WangP, Zhang J, Zhao Y, Zhou J, Fan Y, Shu Y, Liu X, Zhang H, He J, Gao G, Mu X,Bao Z, Xu Y, Guo R, Wang H, Deng L, Ma N, Zhang Y, Feng H, Yao S, Wu J, Chen L,Zhou C, Ren S. Toripalimab plus chemotherapy as second-line treatment inpreviously EGFR-TKI treated patients with EGFR-mutant-advanced NSCLC: amulticenter phase-II trial. Signal Transduct Target Ther. 2021 Oct 15;6(1):355.doi: 10.1038/s41392-021-00751-9. PMID: 34650034.