樊青霞、张伟杰教授谈恩沃利单抗独特优势，国产PD-L1抑制剂助力老年癌症患者获益!-咚咚肿瘤科

近年来，免疫治疗在多个瘤种中取得了令人满意的成绩，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗的重要手段。恩沃利单抗是我国自主研发的PD-L1抗体，国内临床II期注册研究数据显示^[1]，恩沃利单抗单药（150mg QW给药）用于103例微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为42.7%，其中包括了65例结直肠癌患者，ORR达到43.1%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存（OS）率为74.6%，疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。为此，医学界肿瘤频道特邀恩沃利单抗II期研究分中心郑州大学第一附属医院樊青霞教授、张伟杰教授分享结直肠癌免疫治疗的发展以及恩沃利单抗临床研究的实战案例。

结直肠癌进入免疫治疗时代，生物标志物指导精准诊疗

樊青霞教授：结直肠癌是我国最常见的肿瘤之一，发病率呈逐年上升的态势。多数患者确诊时已至晚期，近20年来，随着我国多学科综合诊疗水平的提高，转移性结直肠癌的治疗取得了一定的进步。结直肠癌可供选择的治疗药物不断增加，精准医学的发展，包括分子靶向治疗等，为更多的结直肠癌患者带来获益。转移性机制上的探索发展迅速，我们的治疗理念从单一地打击肿瘤细胞，转变为全方位地控制肿瘤的生长，结直肠癌也逐渐进入了多样化的精准治疗的阶段。

免疫治疗在各个瘤种中遍地开花，取得了不俗的成绩。在结直肠癌领域也同样受到了广泛的关注，免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、双免联合等方案在结直肠癌的围手术期、一线、二线治疗的尝试令大家看到了新的曙光。研究数据显示，免疫单药治疗晚期结直肠癌患者的疗效有限，随着肿瘤精准治疗时代的到来，对于免疫治疗获益人群的筛选成为了关键。

2017年5月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗带有MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证，该适应证覆盖了结直肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。这也是FDA批准的首款不依靠肿瘤来源，而是依靠生物标志物进行区分的抗肿瘤药物，对于精准医疗的进步具有里程碑意义，也标志着人类对肿瘤的认识水平达到了新的阶段。

MSI-H/dMMR结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已经逐渐从后线治疗前移到一线治疗，获得了国内外指南的高度认可。《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021版》将MSI-H和dMMR两部分人群单独列出，无论是一线治疗，或是二线、三线治疗，都推荐使用PD-1抑制剂。

恩沃利单抗疗效惊艳，独特剂型助力老年癌症患者获益

恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，樊青霞教授所在的中心参与了恩沃利单抗的II期临床研究，樊青霞教授提到：II期研究数据显示，恩沃利单抗150mg，每周一次，用于MSI-H/dMMR患者，二线以上的治疗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%，从该数据中我们可以看到恩沃利单抗良好的治疗价值。此外，由于恩沃利单抗采取的是皮下注射的给药方式，在常温下较为稳定，注射部位的限制较少，可轻松地完成给药，因此大大缩短了给药的时间。同时，它非常适合不能采取静脉注射的患者，可提高患者用药的依从性以及改善患者的生活质量。在将肿瘤作为慢性病，进行长期管理的目标中，恩沃利单抗迈出了关键的一步。

随着我们国家人口的老龄化，老年肿瘤发病率也在逐渐增高。国内报道了一项研究，5个老年疾病临床研究中心统计分析了28个省市、69万多的老年住院患者，近10年的有关统计数据显示，平均年增长率高达了27.48%。老年恶性肿瘤住院患者排在第一位，随后是高血压、缺血性心脏病、糖尿病、脑血管疾病。老年患者是一类特殊的群体，其身体状况以及对治疗的耐受性非常差。随着年龄增长，器官也在逐渐衰退，同时往往合并了多种疾病。因此在追求疗效的同时，我们也应该兼顾患者的安全性、耐受性以及便利性，另外要提高患者的依从性，所以要权衡各方面的因素来制定老年患者的治疗方案。

恩沃利单抗不同于其他免疫检查点抑制剂，它采用了独特的皮下注射的给药方式，非常方便快捷，在临床II期研究中也表现出了良好的安全性，大多数的患者治疗相关的不良事件程度比较轻微，仅有16%的患者报告了3~4级的严重的不良反应。

为了追求更加便捷的用药模式，恩沃利单抗的首个人体的I期临床试验^[2]，在原有的基础上进行剂量探索，对10例受试者采用300mg恩沃利单抗皮下注射，每4周一次（Q4W）的方式给药。首次给药以后，药物半衰期约为14天，给药5周期后，药物的稳态半衰期是23天。另外，恩沃利单抗在人体中的血药峰浓度以及曲线下面积也不受注射部位的影响，药代动力学的模拟结果支持，后续能够以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定剂量给药方案，大大提高了用药的便捷程度。

70岁高龄患者入组恩沃利单抗II期临床试验后半年达CR

张伟杰教授分享道：恩沃利单抗II期临床研究在我们中心一共入组了16例患者，有3例MSI-H的结肠癌的患者达到了临床完全缓解（cCR），我印象较为深刻的是一位70岁的老年女性，因“结肠癌术后11月、腹壁多发转移4个月”至我院就诊。该患者2018年4月19日肠镜检查诊断为结肠癌，于当月行“腹腔镜下左半结肠癌根治术”，术后病理示：左半结肠中分化腺癌，累及浆膜下层，可见神经侵犯及脉管内癌栓，自检手术切缘未见癌累及，淋巴结未见转移灶。免疫组化结果显示，Ki-67（+>90%）、MLH1（–）、MSH2（100%+）、MSH6（100%+）、PMS2（–）。该结果提示，该患者错配修复基因表达有缺失，建议行BRAF基因检测。该患者术后自2018年6月起接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案化疗，但在2018年11月份复查CT时发现腹壁及腹腔多发结节，考虑转移，判定疾病进展，且腹壁及腹腔病灶无法完全切除。后于当地行放化疗，疗效不佳。

图1.2018年4月15日术前CT

图2.2018年11月22日复查CT

当时我中心正在进行恩沃利单抗II期临床试验，该患者的基因检测结果显示为MSI-H，于2019年2月通过筛选后该患者入组“恩沃利单抗治疗dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。2019年3月起，为患者进行恩沃利单抗150mg，皮下注射，QW治疗，2019年5月7日复查CT显示，病灶显著缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。该患者半年后复查CT提示腹壁及腹腔结节几乎完全消失，疗效评估为CRu。