近年来，免疫治疗突飞猛进的发展为多瘤种治疗带来了革命性的进展。作为国内首个也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）在多项研究中取得了令人惊艳的数据，为非小细胞肺癌（NSCLC）、恶性胸膜间皮瘤（MPM）等胸部肿瘤患者带来了长期生存的可能，受到了广泛关注。
CheckMate-743研究3年随访结果公布：O+Y双免疫一线治疗不可切除MPM，生存获益持久
MPM是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，其治疗选择有限，且患者预后通常很差，5年生存率约10%。
2021年6月，O+Y双免疫疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样MPM成人患者，成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，为此类患者带来了全新的治疗选择。那么O+Y一线治疗不可切除MPM的长期生存获益如何呢？在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743临床研究3年随访数据发布[1]。
CheckMate-743研究共纳入605例既往未经治疗的不可切除的MPM患者，将患者根据组织学类型（上皮型和非上皮型）和性别分层，并按1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）联合伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）治疗，或标准化疗[顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，Q3W，共6个周期]。主要研究终点为OS；次要终点包括由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR），以及PD-L1表达分层下的疗效。
无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久OS获益
研究结果显示，在随访时间至少3年（35.5个月）时，虽然患者已经结束治疗约一年，但双免疫治疗仍为患者带来持续生存获益。双免疫组相比化疗组将患者的死亡风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.61-0.87）；两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月，3年OS率分别为23%和15%。
亚组分析发现，无论组织学类型如何，双免疫联合治疗均可以带来OS获益。在上皮型亚组中，双免疫组与化疗组的中位OS分别为18.2个月和16.7个月（HR 0.85；95%CI：0.69-1.04）。而非上皮型亚组的获益更为显著，双免疫组的中位OS较化疗组延长了近10个月，分别为18.1个月 vs 8.8个月（HR 0.48；95%CI：0.34-0.69）。
同样，在对不同年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟情况和PD-L1表达水平的亚组分析中，双免疫治疗相比化疗亦均显示出显著的OS获益。
CheckMate-743研究中，不同组织学类型患者的OS结果
此外，探索性生物标志物分析发现，高4基因炎症标签评分（4-gene inflammatory signature score）与双免疫组生存获益改善相关，双免疫组高评分和低评分人群的中位OS分别为21.7个月和16.8个月；但在化疗组未观察到这种相关性。在所有的肺免疫预后指数（LIPI）评分亚组中，均观察到双免疫治疗相比化疗的生存获益优势，在高、中、低LIPI评分亚组中，HR分别为0.78、0.76和0.83；肿瘤突变负荷（TMB）则与生存获益无关。该探索性分析结果提示，高炎症基因标签评分可能有助于筛查能够从O+Y治疗中获得生存改善的患者，但该标志物真正应用到临床尚需更多证据。
获益更持久，3年时双免疫组仍有28%的患者持续缓解
疗效评估显示，与化疗相比，双免疫治疗显示出持久的缓解。在3年时，双免疫组仍有28%的患者持续缓解，而化疗组这一比例为0%；双免疫组和化疗组的中位DOR分别为11.6个月和6.7个月。此外，两组的ORR相当，分别为39.6%和44%。
CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的MPM一线治疗研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为31%和32%。而且，在所有随机患者中，因TRAE而停用双免疫治疗对长期获益没有负面影响：34%因TRAE而导致停药的应答者在停药后维持缓解≥3年。
“在过去15年，MPM都没有新的系统性疗法获批，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫疗法的上市打破了MPM多年无新药的僵局。CheckMate-743是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究，而此次在ESMO大会上公布的CheckMate-743研究3年随访数据更是让我们看到，无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久的生存获益。特别是对于通常预后更差的非上皮型MPM，获益更大。毫无疑问，双免疫将成为不可切除MPM患者的标准治疗选择。”胡洁教授说道。
潜力无限，O+Y双免疫治疗非小细胞肺癌亦有持久生存获益
在胸部肿瘤中，最受关注的莫过于肺癌。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年我国肺癌新发病例约82万，死亡高达71万。肺癌仍是我国恶性肿瘤的“最强杀手”。O+Y双免疫联合治疗肺癌的效果如何呢？实际上，多项研究已经证实了以O+Y为基础的双免疫联合疗法的持久生存获益。
CheckMate-9LA研究两年随访数据：双免疫+有限疗程化疗一线治疗OS获益持久，且不受脑转移影响
CheckMate-9LA III期研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及短周期化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。研究纳入EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）治疗。
在2021年ASCO年会上公布的III期临床研究CheckMate-9LA两年随访数据[2]显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组，两组中位OS分别为15.8个月和11个月（HR 0.72；95%CI：0.61-0.86）；两组2年生存率分别为38%和26%。
免疫联合组的PFS也显著延长，两组中位PFS分别为6.7个月和5.3个月（HR 0.67；95%CI：0.56-0.79）。
此外，免疫联合组相比化疗的ORR更高，且缓解更为持久。两组ORR分别为38%和25%，中位DOR分别为13个月和5.6个月。
而且，在所有关键亚组中，双免疫+有限疗程化疗均展示出了具有临床意义的疗效，包括PD-L1<1%和≥1%的患者、鳞癌或非鳞癌患者，以及出现脑转移的患者。
在2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的CheckMate-9LA研究中脑转移患者数据[3]显示，无论基线是否有脑转移，双免疫+有限疗程化疗相比化疗均可带来显著的获益，OS、PFS、ORR和中位DOR均得到改善。在基线有脑转移的患者中，双免疫+有限疗程化疗相比单独化疗的颅内疗效更强。而且，与化疗组相比，免疫联合组新发脑部病变的患者更少，至新发脑部病变的时间更长。
安全性方面，在CheckMate-9LA研究两年随访期间，未观察到新的安全性信号或与治疗相关的死亡病例。免疫联合组和化疗组3-4级TRAE发生率分别为48%和38%。
“CheckMate-9LA研究两年随访数据再次证实了双免疫+有限疗程化疗的长期生存获益。与单独化疗相比，双免疫+有限疗程化疗将患者的死亡风险显著降低28%。而且，在所有亚组人群中，双免疫+有限疗程化疗均显示出了一致的获益。脑转移是NSCLC治疗失败的重要原因，而双免疫+有限疗程化疗的疗效不仅不受基线脑转移状态影响，而且会降低新发脑部病变的发生率，延缓发生时间，给肺癌脑转移患者带来了巨大的福音。”胡洁教授补充道，“以往有医生会担心双免疫联合化疗的安全性，而此次两年随访中，并没有观察到预期外的不良事件，再次印证了双免疫加上两周期化疗的安全性。”
CheckMate-227研究4年随访结果证实：双免疫一线治疗生存获益持久，带来“去化疗”治疗选择
CheckMate-227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期临床研究。研究根据PD-L1表达将无EGFR/ALK基因突变的患者分为两部分，对于PD-L1阳性（≥1%）人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part 1b组。
在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新了CheckMate-227研究的4年（49.4个月）随访结果[4]。结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组将患者的死亡风险降低24%（HR 0.76；95%CI：0.65-0.90）；双免疫组、纳武利尤单抗组和化疗组的4年OS率分别为29%、21%和18%。在PD-L1<1%的患者中，双免疫组患者的4年OS率是化疗组的2倍以上，分别为24%和10%（HR 0.64；95%CI：0.51-0.81）；纳武利尤单抗组的4年OS率则为13%。对PD-L1≥50%的患者的探索性分析中，双免疫组、纳武利尤单抗组和化疗组的4年OS率分别为37%、26%和20%。
此外，在4年时，双免疫组疾病无进展的患者比例更高，肿瘤持续缓解的患者比例也更高。在PD-L1≥1%的患者中，双免疫组、纳武利尤单抗组和化疗组的4年PFS率分别为14%、10%和 4%，且应答者中分别有34%、30%和7%的患者维持缓解；在PD-L1<1%的患者中，3组患者的4年PFS率分别为12%、7% 和0%，应答者中分别有31%、13%和0%的患者维持缓解。
安全性方面，4年随访期间未观察到新的安全性信号，双免疫治疗在既定的方案下安全可控。
“化疗经常会导致骨髓抑制等不良反应，导致很多患者无法耐受或生活质量严重下降。此次4年随访数据的更新，进一步验证了双免疫一线治疗晚期NSCLC的长期生存获益以及良好的安全性，为不同PD-L1表达人群提供了‘去化疗’的新选择。”胡洁教授表示，非常期待晚期NSCLC一线治疗“无化疗”时代的到来！
小结
肺癌是我国癌症相关死亡的主要原因之一，MPM的发病率虽然较低，但恶性程度却毫不逊于肺癌，临床上都亟需优化治疗选择。CheckMate-743研究以及CheckMate-9LA、CheckMate-227研究的长期随访结果证实了以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为基础的双免疫组合疗法在胸部肿瘤一线治疗中的持久生存获益以及良好的安全性，并且该双免疫疗法在多瘤种的总生存获益均已经得到了III临床试验证实。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是国内首个且目前唯一获批双免疫疗法，随着它的获批，伊匹木单抗作为国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂也正式进入中国，并即将商业上市，为国内胸部肿瘤患者带来更优的治疗选择。
[1].Peters S, Scherpereel A, Cornelissen R, et al. First-line nivolumab + ipilimumab versus chemotherapy in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma: 3-year update from CheckMate 743. Presented at: 2021 ESMO. Abstract LBA65.
[2].Reck M, Ciulenua T-E, Cobo M, et al. First-line nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) plus two cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Two-year update from CheckMate 9LA. 2021 ASCO. Abstract 9000.
[3].D. Carbone, T. Ciuleanu, M. Cobo et al. First-line Nivolumab + Ipilimumab + Chemo in Patients With Advanced NSCLC and Brain Metastases: Results From CheckMate 9LA. 2021 WCLC. Abstract OA09.01.
[4].Paz-Ares LG, Ciuleanu TE, Lee JS, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): 4-year update from CheckMate 227. 2021 ASCO. Abstract 9016.
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