PD-1治疗耐药进展怎么办？PD-L1克服耐药，完全缓解不在话下

一名49岁女性因右上腹痛在当地医院就诊，经腹部CT及B超检查发现右肝占较大位置，于2018年8月21日转院进一步检查。患者有多年的乙肝病史，没有接受常规的抗病毒治疗或其他治疗。住院期间，她被诊断为原发性巨大肝癌伴门脉肝静脉肿瘤血栓形成、肝硬化、肾囊肿。HBV-DNA水平为1.7×10^5 IU/ml。初始甲胎蛋白(AFP)水平超过检测限1200 ng/ml，CA125水平为382.62 U/ml。腹部CT示右肝叶肿块，肝门区及腹膜后多发大小不一的阳性淋巴结。PET-CT显示肝脏右下叶糖代谢增高的肿块影，放射学怀疑为肝细胞癌、轻度肝硬化和脾肿大。

于2018年8月29日收到基于CT图像的三维可视化结果，获得残肝体积，并进行右肝切除术。病理诊断为原发性巨大肝癌(巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期，IIIA期)，伴有门脉肝静脉肿瘤血栓。肿瘤大小为12.1cm×11.7cm，体积为1,085.2ml/m2。患者标准肝体积为1239.6cm3，残肝体积为483 ml/m2。残肝与标准肝体积之比为43.9%，足以避免术后肝衰竭。组织学示低分化肝细胞癌(结节状，9×7.5×6cm)，伴卫星状结节，肿瘤周围坏死，伴肝硬化。术后定期随访。

术后1月CT示肝内多发结节，肝右静脉、门静脉左侧有肿瘤血栓。AFP达到最高水平(8,221 ng/ml)。于2018年9月21日开始使用索拉非尼(0.4g，BID)治疗，在2018年9月至11月期间进行了三次动脉化疗栓塞(TACE)。2018年11月2日的CT扫描显示疾病进展和新的肺转移。

患者于2018年11月2日开始接受帕博利珠单抗(100mg/q3w)加仑伐替尼(8mg，QD)治疗。2019年2月CT扫描显示肺结节消失，当时AFP值恢复正常范围。2019年7月22日、2019年11月4日复查，AFP在正常范围内(2.34 ~ 3.93)，磁共振成像未见局部活动性病变。在疗效方面，患者达到了完全缓解。2020年2月复查，AFP水平上升至26.3 ng/ml。随后复查，AFP水平继续升高(2020年3月11日，46.63 ng/ml；2020年4月29日，134.5 ng/ml)，磁共振成像显示腹部淋巴结转移。

在患者于2020年4月29日未能接受TACE治疗后，我们将治疗方案和替代方案告知患者及其亲属，并于2020年6月2日开始阿替利珠单抗(120 mg)加贝伐珠单抗(700 mg)治疗。在2020年7月10日和8月2日接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后，行定向放疗。2020年10月，由于副作用而停止了治疗，但根据4个月的扫描结果，患者出现了完全缓解。截至2020年12月，我们的随访结果显示，患者健康状况良好。有趣的是，在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗疾病进展后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗导致了腹膜后淋巴结的完全缓解。这表明，从PD-1抑制剂转换为PD-L1抑制剂可能克服肝癌治疗中潜在的耐药性。目前患者正在接受局部高强度聚焦超声(Hifu)刀治疗，随访结果显示患者情况良好。

临床上最常用的免疫疗法是PD-1或PD-L1抑制剂。PD-1是一种重要的抑制受体，通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，对维持中枢和外周T细胞的耐受性至关重要。PD-L1普遍表达于正常的外周组织、大多数免疫细胞和癌细胞中，而PD-L2主要表达于抗原提呈细胞上。PD-L1抑制剂可以阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80的结合。有研究者发现PD-L1抗体的EC50值明显低于PD-1抗体，提示PD-L1抗体可能比PD-1抗体更有效。

由于PD-1单药治疗的反应率仍然较低，联合治疗已成为近期肿瘤治疗的趋势。仑伐替尼+帕博利珠单抗对HCC具有良好的抗肿瘤活性。本例患者开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼并获得完全缓解，但7个月后发生腹部淋巴结转移。但在此之后，患者接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合导致了完全缓解，腹膜后淋巴结的病灶消失，这表明从PD-1抑制剂转向PD-L1抑制剂可能克服治疗HCC的潜在耐药性。

目前，在研究从抗PD-1抗体治疗转向抗PD-L1治疗或从PD-L1转向PD-1治疗的文献中，只有少量回顾性图表综述和病例系列，目前还没有针对HCC患者的前瞻性研究。本病例的研究结果表明，在原发性肝癌患者中，在初次应答后获得对PD-1抑制剂的耐药，转向抗PD-L1治疗的潜在有效性。研究这一策略的临床试验将对这一不断增加的患者队列非常有益。此外，据研究人员所知，这是首个评估原发性大肝癌患者在“可乐”组合耐药进展后，“T+A”有效的病例，为晚期肝癌免疫联合治疗序贯治疗提供了新的思路。