关于免疫治疗的那些事儿

免疫治疗，同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年，两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现，改变了很多癌种的治疗现状。

 

今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂，为大家分享免疫治疗的那些事儿。

 

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当我们在聊免疫治疗时

我们在聊什么？

 

免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同，免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段，而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。

 

对于我们身体内的免疫系统来说，它的主要功能就是：抵御病原体侵袭，消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞，可以说，免疫系统就是我们身体的禁卫军。

 

可癌细胞的大量出现，意味着免疫系统内部出现了问题，敌人混进来甚至发展壮大，免疫细胞竟然毫无察觉。

 

而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量，它没有直接去瞄准敌人，而是从自己出发，找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点，给它们松绑，让其从“休眠失职”的状态唤醒，重新“识别”并摧毁癌细胞，把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。

 

这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆，下次再遇到同样的肿瘤细胞，免疫系统就会“识别出来”，下次直接产生免疫反应，这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应，一旦起效，就能长期起效的原因。

 

目前，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果，成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。

 

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国内已上市的

免疫检查点抑制剂有哪些？

 

从2018年，第一款PD-1抑制剂上市开始，目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，其中PD-1抑制剂8种，PD-L1抑制剂2种，如下图所示：

面对这么多种药物选择，咱们患友和家属在了解时，要注意3个信息：

【1】所适应的癌种

【2】所应用的时机（一线、二线、三线甚至后线）

【3】应用的方式（单用还是联合其它药物使用）

虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状，但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢？答案当然不是。

目前大家所熟知的PD-1单抗，基本都采用IgG4亚型单抗，这种单抗经过纯化后，磷脂酶B样2蛋白（PLBL2）等宿主蛋白仍可能较高的残留，影响药物安全性，容易引起发热、输注反应^[1]，另外IgG4亚型的Fc端不稳定，PD-1药物可能相互聚集，降低疗效^[2]，与体内抗肿瘤IgG1结合，可能有免疫治疗的超进展相关^[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造，具有ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）效应，影响抗肿瘤免疫反应的发挥^[4]，还可能促进IL-8释放降低疗效^[5]，促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应（irAE）^[6]。此外，部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象，还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症（REECP）等特殊不良反应^[7]。

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新一代PD-1抑制剂强势到来！

在2021年8月5日，新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来，以更优化的结构，更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。

派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗，这种亚型的Fc段稳定，不与体内肿瘤IgG1形成二聚体，不会介导免疫逃逸，在制备过程中易于纯化，杂蛋白残留少，减少发热、输注反应^[8]。

另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造，避免免疫细胞被吞噬或杀伤，还能减少IL-8释放增强疗效，减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应（irAE），对Fab段的优化，可以有效激活免疫细胞，而且特异性强，不会因激活其他通路引起不良反应。

总结来说：派安普利单抗的获批代表着结构更优化，强效更安全的新型PD-1抗体的出现。

回首来看，从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批，到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂，其中包括6款国产PD-1抑制剂，我们也从对免疫治疗的完全陌生，到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂，甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞，战胜癌症”的目标又近了一步，我们期待着科研先行，有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择，让肿瘤患友的未来不是梦！

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参考资料：

[1]. 专利WO2018065389

[2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017

[3]. Wang H, et al. J Immunother Cancer 2020;8:e000661.

[4]. Tong Zhang, et al. Cancer Immunology, Immunotherapy (2018) 67:1079–1090

[5]. Kurt A Schalper, et al.NatMed.2020 May;26(5):688-692

[6]. H Tsukamoto, et al. Cancer Sci. 2018, 109(3):523-530

[7]. WJ J Finlay, et al. MAbs. 2019, 11(1):26-44

[8]. Baiyong Li, et al. 2021 ESMO abstract: 2O.