PD-1抗体和其它治疗手段连用的时代来了吗？

目前以PD-1抗体为首的肿瘤免疫治疗正在以前所未有的姿态改变整个肿瘤治疗的格局，尤其是晚期的癌症患者，现在是PD-1单用针对各种癌症的临床试验阶段；同时，PD-1和各种其他的现有的治疗手段的连用的临床也在进行中，接下来的很长一段时间大家估计都会被数据砸晕，clinictrial网站上关于PD-1的临床有100多。我们生物315总结了一些关于PD-1抗体连用的信息和数据，希望给大家一点启示：路还有很多，继续加油。

PS：国内一直有患者走在时代的前沿，已经开始各种联合治疗了，包括化疗和各种靶向药。

1、PD-1抗体和其他免疫相关抗体的连用

免疫系统杀伤肿瘤需要多种细胞协同作用，既需要固有免疫的细胞（比如NK细胞等），也需要适应性免疫的T细胞参与。这其实是一个浩大的工程，每个环节都很重要，现在PD-1是这个过程非常重要的节点。如果能同时增强其他部分的功能，理论上会取得更好的效果，所以，基于此原理的各种连用的临床也就来了。

2、PD-1和CTLA-4连用

CTLA-4抗体Yervoy在2013年就被FDA批准用于治疗转移的黑色素瘤，Yervoy单用大概能使20%的晚期转移的黑色素瘤患者生存期超过3年。PD-1在黑色素瘤中的表现也很好，ORR比CTLA-4高，副作用还小。另外，CTLA-4主要表达在T细胞活化的早期，CTLA-4抗体可以降低T细胞激活的阈值；PD-1表达在T细胞活化的后期，主要是在肿瘤浸润的T细胞中高表达。所以，二者的连用也就是在情理之中。

二者连用在黑色素瘤中的数据已经有很多，主要是BMS的Opdivo和Yervoy连用。在142名患者的临床中，Yervoy 3mg/kg+Opdivo 1mg/kg的ORR是61%，CR是22%；Yervoy 3mg/kg+安慰剂组的ORR 11%，CR 0；在另外一个945名患者的临床中，连用组Yervoy 3mg/kg+Opdivo 1mg/kg PFS 11.5个月 VS Yervoy 3mg/kg 单用2.9个月 VS Opdivo单用组 6.9个月，数据太惊艳。当然，连用的副作用也会更大。

在非小细胞肺癌的患者中，2015年的ASCO也公布了一个小样本11名患者的临床数据，按照完全缓解+部分缓解+病情稳定6周算，100%的患者能够控制，真是太惊艳，太期待大样本临床。

详情请见：http://www.shengwu315.com/index.php?m=article&a=show&id=382

3、PD-1或CTLA-4抗体和共刺激受体相关的抗体连用

共刺激分子对T细胞功能的发挥起着很重要的作用，比如CD40/CD137/GITR/OX-40/CD27等等，激活这些分子相当于给T细胞打了一针兴奋剂，理论上会有更强的杀瘤功能，也可能会带来不可忽视的副作用。目前有CTLA-4抗体(tremelimumab)和CD40的抗体连用治疗黑色素瘤的临床。不过，这个方向的临床不多。

4、PD-1或CTLA-4抗体跟NK细胞相关抗体连用

NK细胞是固有免疫中很重要的细胞，在抗肿瘤和抗病毒感染中有很重要的作用。KIR是表达在NK细胞表面的抑制性受体，它的作用是阻止NK细胞杀伤靶细胞。有些肿瘤细胞会维持正常的MHC-1的表达来躲过NK细胞的杀伤。针对KIR的抗体可以阻断这一个过程，它和PD-1或者CTLA-4连用相当于给T细胞找了个伙伴(NK细胞)一块杀伤肿瘤。目前也有CTLA-4抗体、PD-1抗体和KIR抗体联合的临床在做，针对各种实体瘤。期待一下。

5、PD-1和其他免疫相关的疗法的联合

IL-21在NK细胞和T细胞的活化中有很重要的作用，已经有研究使用IL-21能够提高抗肿瘤活性。所以，PD-1和CTLA-4的抗体都有和IL-21连用的临床在进行。

IDO是一种酶，具有抑制多种免疫细胞的作用。研究发现抑制IDO能够促进T细胞、NK细胞和DC的增殖和功能，抑制Treg等细胞的产生，增强抗肿瘤活性。所以，现在有几个关于IDO抑制剂和CTLA-4连用的临床在做。

CART、TCRT和TIL技术在部分肿瘤中效果非常好。CART目前在实体瘤的探索刚刚开始，可能还需要克服很多困难才能真正在实体瘤显示威力。一直很看好这些补充肿瘤特异的外源细胞和PD-1类解除肿瘤微环境免疫抑制的连用手段，尤其是一些多靶点技术。但是，我们需要时间。

肿瘤疫苗已经研究了多年，但是，好像效果一直都不是很好，除了FDA批准了一个针对前列腺癌的Sipuleucel-T。有些数据显示，这些肿瘤疫苗之所以不行，可能是因为肿瘤微环境依然会抑制这些疫苗激活的T细胞，虽然他们进入了肿瘤中，但是PD-1通路可能会让他们没有功能，所以，这些疫苗和PD-1类体的连用也非常值得期待。

6、PD-1或CTLA-4抗体和现有的各种治疗手段的连用

目前，临床治疗肿瘤主要疗法是放疗、化疗、手术治疗和靶向治疗。已有研究发现这些治疗手段多少都会和免疫系统有关系。放疗、化疗和靶向治疗会引起癌细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活免疫系统。这时候如果能联合PD-1这类进一步提升T细胞功能的药物，或许会让患者受益更多。这些都是理论，具体和哪种疗法联合以及以何种方式联合都需要最后的临床试验来决定。不过，PD-1的联合做的不多，刚刚开始；CTLA-4的联合已经有了部分数据可以参考，这里也有很多的经验教训。

联合化疗

已经做过CTLA-4抗体Yervoy和化疗药物dacarbazine联合的临床，发现二者连用比单纯dacarbazine化疗效果要好，副作用也大，OS 连用11.2月 VS 单用9.1月。这个临床没有设置Yervoy的实验组，所以还不能说明连用确实比单用好。另外，还有Yervoy和紫杉醇以及卡铂连用的临床，发现很有意思的结论：只有先用两次剂量的化疗，然后给四次剂量的Yervoy，才能看到连用组比单纯化疗组PFS有优势;如果，化疗和Yervoy同时给药，连用跟单纯化疗比并没有差别。

PD-1抗体Opdivo也做过联合化疗针对非小细胞肺癌的临床，效果好像不是很好。连用组的效果不比Opdivo单用的效果好。这个临床checkmate012招募的是没有化疗过的患者，虽然连用的效果不好，但是5mg/kg的 Opdivo能使85%的患者存活超过18个月，也是够惊艳。

详情请见：http://www.onclive.com/conference-coverage/thoracic-2014/Nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Similar-Efficacy-to-Nivolumab-Monotherapy-in-NSCLC

联合放疗

CTLA-4抗体Yervoy做过联合放疗针对前列腺癌的临床，799名患者的三期的结果并不好，放疗联合Yervoy生存期11.2月 VS 单独放疗生存期10个月，统计结果没有明显差异。不过在黑色素瘤中，一个21名病人的小样本临床效果很好。招募了使用Yervoy治疗失败后的21名患者（4个疗程Yervoy治疗之后病情进展）接受放疗（13个脑部放疗，8个颅外放疗）。21名患者中11名出现了远端效应（放疗部位之外的肿瘤缩小或者控制）。最后发现，出现远端效应的患者的中位生存时间是22.4个月，没出现的是8.3个月，真惊艳。

联合靶向

在黑色素瘤中，BRAF V600E突变可以有三种靶向药使用：Vemurafenib，dabrafenib和trametinib。这些药单用效果也不错，但是，复发的概率很高。部分临床数据表明靶向联合CTLA-4抗体或其它免疫治疗不会影响靶向药的效果；最好将靶向药和免疫治疗分开使用，至于先后顺序还没有定论，先靶向还是先免疫治疗可能根据患者的病情来定：如果患者病情进展很快，最好先靶向控制肿瘤大小，然后免疫治疗；要是病情进展不快，可以先免疫治疗，然后靶向。连用也就意味着副作用可能会很大。临床数据表明，针对黑色素瘤BRAFV600E突变的vemurafenib（威罗非尼）跟CTLA-4或PD-1连用会引起比较严重的肝脏毒性，这种组合建议患者不要使用；另外，sunitinib（舒尼替尼）联合CTLA-4的抗体也有导致肾衰竭的可能。

在肾细胞癌中，2014年的ACCO公布了sunitinib（舒尼替尼）或Pazopanib（帕唑帕尼）联合Opdivo治疗RCC的结果。Opdivo联合舒尼替尼的ORR是45%，联合帕唑帕尼的ORR是52%，安全性可控，惊艳。

7、CTLA-4、PD-1和其它靶点的药物联合靶向药的临床试验

这是一些正在进行的CTLA-4、PD-1和其它靶点的药物联合靶向药的临床试验。简单看下，针对NSCLC的有：CTLA-4抗体Tremelimumab联合易瑞沙，Opdivo联合贝伐单抗，Opdivo联合埃罗替尼，PD-L1抗体3280A联合埃罗替尼。针对肾细胞癌的有：Opdivo联合舒尼替尼或帕唑帕尼，Keytruda联合帕唑帕尼。还有其他靶点的药物也在进行临床，LAG-3/CD137/CD40/IL21/IDO等。期待这些数据能给患者带来更多的获益。

参考文献：Antonia SJ, Larkin J, Ascierto PA. Immuno-oncology combinations: a review of clinical experience and future prospects. Clin Cancer Res. 2014 Dec 15;20(24):6258-68.