什么是“冷/热肿瘤”？
简单来说，癌细胞周围有许多识别癌细胞的免疫细胞，就是“热肿瘤”，反之则为“冷肿瘤”。免疫检查点抑制剂对“热肿瘤”有一定的效果，对“冷肿瘤”则没啥效果。
包括PD-L1/PD-1抗体、CTLA-4抗体等在内的免疫治疗已广泛应用于各种肿瘤治疗，调动人体自身免疫对抗癌细胞。但是受限于反应性差的“冷肿瘤”，这类药物的治疗效果仅在一小部分患者中得到有效的体现。
所以，很多研究人员就一直致力于把“冷肿瘤”变为对免疫疗法有反应的“热肿瘤”。本文关注的研究新成果也是基于此展开，为大家带来一种高效对抗肿瘤、安全且副作用小的新药物。
半分钟读全文
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喜树碱是一种有效的抗癌成分，被用于化疗药物伊立替康，但是副作用非常严重，限制了它更广泛的临床应用。
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将喜树碱进行脂质体纳米平台改造——Camptothesome-4，提高肿瘤渗透的同时，减低人体毒副作用，加大了抗癌作用。
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Camptothesome-4能够增强免疫检查点抑制治疗的效果，尤其是PD-1/PD_L1药物的抗癌效果，将免疫“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
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Camptothesome-4的应用有望推广到各种肿瘤的治疗，成为一种癌症免疫化疗范式。
改造喜树碱，让肿瘤由“冷”变“热”
什么是喜树碱？
说到喜树碱，就不得不提伊立替康，用于晚期大肠癌的一线治疗，也用于肺癌、乳腺癌、胰腺癌等的治疗。而伊立替康正是半合成水溶性喜树碱类衍生物，也是本篇研究的重点。
来源
从喜树（别名旱莲、水栗、水桐树、天梓树、旱莲子、千丈树、野芭蕉、水漠子）中提取得到，在上世纪就被发现具有抗肿瘤效果，但毒性过大，经过很长时间的研究，才以伊立替康和拓扑替康的形式用于临床。
优点
喜树碱的抗肿瘤作用已经被广泛认可，对各种癌细胞（包括结直肠癌）均有效，且能够增强细胞毒性T 淋巴细胞介导的肿瘤杀伤潜力，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
缺点
它最大的问题是：水溶性差、稳定性差、不良反应严重。这限制了其在临床的应用，也限制了其与免疫药物的联合治疗。
如何改造喜树碱？
研究人员利用近年来较热门的纳米技术对喜树碱进行改造。经过一系列的尝试，研究者对游离喜树碱搭建脂质体纳米平台，增加肿瘤敏感键等，终于将其“组装”成一个全新的药物：Camptothesome-4，在血液动力学、体内生物分布和肿瘤渗透方面均表现优异，有望推广到各种肿瘤的治疗，为癌症免疫化疗范式开启新征程。
新药抗癌功效大增，根除肿瘤率高达83%
根除肿瘤，尤其与PD-1/PD_L1药物联用
小鼠接种了T26肿瘤细胞后，分别静脉注射Camptothesome-4或PD-1/PD_L1药物，或两者联用。每只小鼠每三天注射100μg药物，连续观察20天。结果显示：
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与空白对照组相比，使用了Camptothesome-4的小鼠肿瘤大小略微增长（如下图中上排蓝框结果所示）；
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与Camptothesome-4组相比，Camptothesome-4联合PD-1/PD_L1药物的小鼠肿瘤几乎无增长，且有一只小鼠根除肿瘤（如下图中下排蓝框结果所示）。
接种了更凶险的MC38肿瘤细胞后将小鼠分组，分别接受与上述相同的治疗措施，并观察25天，结果发现：
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Camptothesome-4能够明显引起肿瘤缩小，联合PD-1/PD_L1药物后小鼠更显著；且联合治疗组83.3% 的小鼠根除肿瘤（如下图中蓝框结果所示）。
联合治疗治愈后，还能预防复发
经过上述联合治疗成功根除肿瘤的5只小鼠，再次受到MC38肿瘤细胞的攻击后，体内无肿瘤复发，表明记忆性免疫在治疗后被激活，并成功预防复发。
新药的安全性和有效性
半衰期长：游离喜树碱进入血液后被迅速消除，而Camptothesome-4显着延长循环半衰期，将有效抗癌成分释放到肿瘤中。
肿瘤渗透能力强：与游离喜树碱相比，Camptothesome-4向肿瘤递送23.3 倍的药物，并渗入肿瘤组织中。
副作用小：即使高于FDA批准的纳米药物使用剂量，camptothesome-4 在心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的分布仍然较低，最大限度地减少了非特异性全身毒性。
改造后，对难治性肿瘤效果加倍
前文中提到，大多数结直肠癌对免疫检查点抑制治疗效果很差，原因是这类肿瘤中存在吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO1)高表达，抑制免疫治疗。
研究人员建立的原位结直肠癌小鼠模型也表现出肿瘤快速转移，对免疫治疗效果很差，甚至有一只小鼠在肿瘤接种后18天死亡。
研究人员尝试把IDO1抑制剂——indoximod (IND)，与诱导剂阿霉素 (DOX)结合形成DOX-IND与Camptothesome-4共同注射。结果显示：
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与对照组相比，游离 DOX-IND并不能抑制肿瘤生长，而Camptothesome-4 单药治疗显着抑制肿瘤生长并减少肿瘤扩散；
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与Camptothesome-4单独用药相比，DOX-IND与Camptothesome-4共同给药提高了疗效；
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当与叶酸靶向一起使用时，DOX-IND/Camptothesome-4进一步抑制了肿瘤的生长，并在 33.3% 的小鼠中根除了肿瘤；
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结合 PD-L1/PD-1药物，叶酸/DOX-IND/Camptothesome-4 使 66.7% 的恶性程度高的肿瘤小鼠在没有肿瘤转移的情况下存活。
另外，在恶性程度相同的黑色素瘤小鼠实验中，联合PD-L1/PD-1 药物后，叶酸/DOX-IND/camptothesome-4 的使用能根除 40% 小鼠的原发性肿瘤，完全缓解肿瘤转移。
以上数据表明DOX-IND与Camptothesome-4对免疫治疗效果差的结直肠癌和部分黑色素瘤有明显抑制效果，尤其在叶酸靶向结合作用下，将免疫“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，提高了肿瘤内药物摄取率，效果大大加倍。
洋葱总结
虽然肿瘤治疗在近年取得了飞速的进展，各种免疫、靶向药物持续上市，但是肿瘤耐药、药物利用率不高等问题仍困扰广大肿瘤患者。
本研究中的新药物Camptothesome-4有望打破这个局面，将免疫联合化疗成为一种成熟的范式，为肿瘤患者带来新的治疗希望。
参考文献
Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy. Nat Nanotechnol. 2021 Aug 12.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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