PD-1/CTLA-4双抗即将登场，泛癌种无处可藏

免疫治疗可谓肿瘤治疗领域的“流量担当”，目前，一代免疫药物已成为免疫治疗的主力，面对单药有效率不足30%的壁垒，二代药物疯狂崛起。近日，中国药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE)授予康方生物其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药 Cadonilimab（PD -1/CTLA -4 双特异性抗体，研发代号：AK104）新药上市申请的优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。

本次研究基于一项PD1/CTLA4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究，2020年11月3日，康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，有31%的患者有反应，总缓解率ORR为47.6%，疾病控制率（DCR)可达66.7%。与公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。

AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，采用康方独有的Tetrabody双特异抗体技术，通过对IgG-ScFv的双特异抗体结构的优化，既保证了双特异抗体的高亲和力，又提高了分子成分均一性、稳定性及规模化生产的产率。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出PD- 1及CTLA- 4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

2020年3月，AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究。

2020年8 月 12 日，康方生物宣布，AK104治疗晚期宫颈癌已经获得 FDA 授予快速审批通道资格 （FTD）。

2020年10月，CDE 官网显示已将康方AK104 纳入突破性治疗品种名单，适应症为既往含铂治疗期间或治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈鳞癌（含腺鳞癌）。

除了宫颈癌，AK104在多个实体瘤中显示出抗癌潜力。

2020年12月2日，中山康方宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解，其中3例结直肠癌达到完全缓解。

2021年1月19日，康方公布AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌的1b/2期临床进展。截至2020年11月，总缓解率ORR为64.1%，疾病控制率DCR为87.2%。4mg/kg剂量组随访时间平均8个月，中位持续环节时间DoR尚未达到。6个月无进展生存期率为76.5%。

这项Ib/II期研究纳入了未接受过治疗的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，一线使用AK104联合mXELOX进行治疗。截止2020年4月2日，共评估了19例患者。结果显示，ORR（客观缓解率）达到了60.8%之高！其中1例患者达到了完全缓解CR，6个月的PFS（无进展生存期）为78.9%，DCR（疾病控制率）为94.7%，只有1例患者因出现新病灶为疾病进展，但该受试者靶病灶长径和缩40%。 部分患者的最长用药时间已超过42周，13例病人仍然在持续治疗。进一步分析显示，肿瘤应答与PD-L1的表达情况无相关性。

安全性上，双抗的组合比既往PD1和CTLA4单抗组合的安全性明显提升， 3级及以上AE发生率为9.5%，极大解决了双免疫抗体联合带来的毒副叠加忧患。

2020年12月2日，康方生物宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解 ORR 100%，其中3例结直肠癌达到完全缓解CR 50%。

目前dMMR的免疫治疗，PD-1抗体单药ORR在30%，PD-1抗体与CLTA-4抗体联合治疗的ORR不到60%，CR10%。Cadonilimab的早期数据，表现出比PD-1抗体+CTLA-4抗体联合治疗更好的疗效。

AK104 有望凭借差异化的适应症布局、差异化的疗效和安全性数据，有望在国内肿瘤免疫激烈的竞争格局下获得可观的市场份额。目前，中国或全球开展AK104针对胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤等的多项临床试验。希望在不久的将来，AK104会有更多更好的数据公布，为患者带来更多希望！