王炸！肿瘤疫苗+PD1，疗效大增！生存期翻倍-咚咚肿瘤科

文章来源：114肿瘤资讯

免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，但研究者发现，仅仅依靠一种免疫检查点抑制剂，治疗癌症的能力仍有限度，并不能完全满足患者的期望。

于是，研究者们向更多免疫检查点发起了“进攻”，并开始尝试着与其他免疫治疗联合起来使用。

由于免疫治疗的加盟，让不少以往难治、没有新疗法的晚期实体瘤，终于迎来了重大突破！

目前研究已力证PD-1+肿瘤疫苗联合疗法的有效性和安全性，未来有望成为最有希望的治癌手段。

治疗2个月，难治肿瘤完全消失！

2017年8月，《OncoImmunology》期刊在线发表了一篇论文表示：一位8年尝试了10种治疗药物，仍面临着肿瘤爆发进展的晚期三阴乳腺癌患者，在接受靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体Keytruda治疗后，获得了出乎意料的治疗效果。

试验中，这位患者接受了PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三个疗程。

给药两个月后，临床医生发现：患者血液中针对P53基因的特异性CD8+T细胞（免疫细胞）显著增加，并且在第九周的时候达到了峰值。

最重要的是，此时患者的皮肤转移瘤几乎完全消失！

治疗前（左图），治疗后（右图）

医生再次进行皮肤活检后，确认转移瘤消失了，此外影像结果也显示，部分淋巴结和骨转移病灶也有缩小。

随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，患者的整体状态依旧很好。

据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。

强强联合，疗效1+1＞2

PD-1抑制剂：T细胞是肿瘤细胞的克星，但肿瘤细胞是个善于伪装的家伙，它会伸出一个带有PD-L1蛋白的小手，握住T细胞身上的PD-1，化干戈为玉帛，不仅可以实现免疫逃逸，还会诱导T细胞凋亡。

而PD-1抑制剂可重新激活免疫系统，帮助T细胞识别肿瘤细胞，不仅能消灭肿瘤细胞，还能提高自身的免疫力。

肿瘤疫苗：肿瘤细胞善于“伪装”，人体免疫系统往往识别不到而处于抑制状态，疫苗的作用就是不断激活免疫系统，诱导免疫系统中具有高活性的肿瘤特异性免疫细胞大量增殖，成功识别肿瘤细胞，再对这些肿瘤细胞进行免疫杀伤，起到治疗作用。

在抗癌方面，两者各有各的优势，但要想获得更高的疗效，“联手”似乎是最佳手段。

据相关研究显示：在这种联合疗法下，PD-1抑制剂能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制；

肿瘤疫苗可以增强更强的免疫反应，识别特定癌细胞上存在的蛋白质，阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。

因此，相比单独使用PD-1抑制剂，这种肿瘤疫苗+PD-1抑制剂的联合疗法，不仅能够直接对抗肿瘤，并且可以增强抗PD-1的治疗反应。

强强联合，疗效1+1＞2

2020年，全球规模最大的肿瘤研究学术会议——美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布的一项临床数据证明了肿瘤疫苗+PD-1联合治疗的有效性。

图：medically.roche.com

这项试验一共纳入了144例晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌，黑素瘤，三阴性乳腺癌和尿路上皮癌。

这些患者先前都曾接受过几种治疗，近40％的患者接受过接受免疫治疗，大多数患者PD-L1阴性或低表达。

在诱导治疗的12周期间，患者每周一次或每两周一次静脉内输入9剂iNeST疫苗BNT122（代号为RO7198457），在维持期中，每24周一次。在每个周期的第1天加用1200mg阿特珠单抗。

最终，在可评估的108例患者中，有9人有反应，总体反应率为8％。

不过，研究人员在分析63名患者的血液样本时发现，73%的患者的免疫系统被激活。

值得一提的是，在一例三阴乳腺癌患者之前已经接受了PD-1治疗，并且出现了淋巴结转移，在接受了疫苗的治疗后，所有的肿瘤全部缩小或消失。

研究人员分析后发现，这位患者的体内在接受疫苗后出现了新抗原特异性T细胞的数量达到2.2％，这意味着，肿瘤疫苗大大增强了PD-1抗体的抗肿瘤效果。

这项临床数据非常令人振奋，因为接受疫苗治疗后近一半的患者病情稳定，并且疫苗是安全可控的。

两种药物“强强联合”，发挥更强的免疫反应杀伤癌细胞，可以说完美诠释了什么叫1+1＞2！

“王炸CP”！针对多种晚期实体肿瘤有效

难治性肺癌：疾病控制率达75%

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的致命疾病。尽管近年来肺癌靶向治疗和免疫检查点抑制剂发展迅速，但总体疗效仍不理想。

对此，一款新型的免疫治疗方案：新抗原的树突状细胞疫苗（Deo-DCVac疫苗）联合PD-1抗体在试验中也表现出了令人激动的效果。

本研究共招募了18名患者，这些患者绝大多数均经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常规疗法。经过细致的检查和分析，最终有12名患者接受治疗，其中5名接受完整的三联疗法。

最终结果显示：12名患者中，有3名患者的肿瘤明显缩小，有6名患者肿瘤保持稳定，疾病控制率达75%，疗效维持最长的患者已达2年。

这项研究初步结果表明，Neo-DCVac联合PD-1抗体是一种可行、安全和有效的治疗手段。

恶性黑色素瘤：总缓解率达60%！

2021年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了癌症疫苗UV1与帕博利珠单抗一线治疗转移性恶性黑色素瘤的1期研究最新数据[4]。

试验表明，Keytruda+UV1应用不仅可以动员免疫系统对抗癌症，而且结果令人惊喜！

在纳入的20例患者中，总缓解率（ORR）高达60%！明显高于帕博利珠单抗单药治疗（ORR为33%~37%），且治疗效果将近翻倍！

此外，患者的完全缓解率（CR）为30%、部分缓解率（PR）为30%。这一数据明显超越了帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的疗效数据（ORR为33%～37%，CR为5%～12%）。

数据还显示，疫苗+帕博利珠单抗治疗的中位无进展生存期（PFS）为18.9个月，而单独采用帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的中位PFS为5.5～11.6个月。不过，在随访21个月后，总生存率为80%，中位总生存期（OS）尚未达到。

总而言之，帕博利珠单抗联合疫苗不仅药物安全和耐受性良好，还可显著提高治疗效果，是一款有潜力的联合用药。

HER2乳腺癌：肿瘤消退率>35%

2020年7月，杜克大学的科学家团队在《Clinical Cancer Research》杂志上发表了一项研究证实了，肿瘤疫苗与PD-1抗体联合治疗HER2阳性乳腺癌小鼠的有效性[5]。

试验中，研究团队设计了一款靶向HER2Δ16的腺病毒载体疫苗。单次接种疫苗会触发小鼠强烈的HER2特异性T细胞和抗体反应，从而减缓肿瘤的生长。

最终研究显示：疫苗与PD-1抗体联合治疗可以增强HER2阳性乳腺癌小鼠模型中PD-1/PD-L1检查点抑制剂的活性，并且还可清除小鼠体内的肿瘤并延长存活时间，约有30％的小鼠肿瘤完全消退，并且长期无瘤生存了150天以上。

PD-1抗体联合疫苗显著提高小鼠的生存率

展望

在过去的几十年里，免疫疗法可以说是遍地开花，深刻的改变了癌症治疗的格局，而如今癌症疫苗的加入为癌症个体化精准治疗带来了一种新的尝试，将使得免疫疗法可以更好地帮助人们战胜癌症，重获健康。

目前，联合用药时的具体用量、用法仍有待进一步探讨，我们期待肿瘤疫苗+PD1联合治疗技术能有更多优异的临床数据出炉，早日实现临床转化，造福患者。

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