文章来源：基因药物汇
免疫治疗药物一直是许多癌症患者心目中的“神药”，其优势无需多言。随着免疫治疗新研究的进展，双免疫疗法也成为了热门的研究方向。
相信大家都曾经听闻过纳武单抗+伊匹木单抗“O+Y”的大名。这两款免疫药物联手，横跨了超过十大癌种，将免疫治疗的响应率与疗效再次提升了一个台阶。
然而，与疗效同步升高的不良事件发生率，也成为了双免疫方案发挥效果的一个“掣肘”。随着更深入的研究，能够达到同时抑制两个靶点效果的双靶点免疫药物，也就是所谓的“双抗”，逐渐走入了抗癌的“战场”。
“O+Y”的成功，一方面验证了“双免疫”思路的成功，一方面也证明了PD-(L)1与CTLA-4这对免疫检查点“黄金搭档”之间具有非常出色的协同效果。
那么，怎样才能在充分利用这两者的协同效果的同时，尽可能地避免因同时使用两款药物而造成的不良事件发生率上升呢？
与“双免疫疗法”不同，“双抗”是一种仅凭借一款药物，达到同时抑制两个免疫检查点效果的治疗方案，也被誉为“第二代”的免疫治疗药。越来越多的研究已经证实，这些“第二代”的免疫治疗药物，不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果，还能够尽可能地减少不良反应的发生。
就在刚刚结束的2021年度ASCO会议上，一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物KN046，公开了一系列最新的临床试验成果，为“双抗”的成就再添浓墨重彩的一笔。
在一项Ⅱ期临床试验中，研究者分析了使用KN046联合双铂类化疗治疗未接受过其它治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效。
截至2021年11月19日，共87例患者接受了试验，其中共83例患者登记了PD-L1的表达数据，包括55.4%的患者PD-L1≥1%，以及44.6%的患者PD-L1＜1%。截至数据发布时，仍有33.3%的患者在接受治疗。
试验结果显示，在81例病灶可评估的患者中，整体临床缓解率达到了50.6%，疾病控制率达到87.7%。
亚组分析结果显示，非鳞非小细胞肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为45.8%和89.6%，鳞状肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为57.6%和84.8%。
截至数据发布时，患者的中位无进展生存期为5.9个月，且仍有82%的患者保持存活，12个月以及15个月生存率均为74.9%，且不论患者PD-L1表达水平如何，生存期的趋势相近。
换句话说，不论患者癌细胞的PD-L1表达水平如何，都能够获得比较长的生存期；且与大多数的免疫治疗相似，KN046有望使一部分从治疗中获益的患者，获得非常长的生存期（总生存期图像的“长尾”）。
根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。
亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%；2例患者达到了临床完全缓解。
2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。
当然，KN046并非唯一一款取得了显著疗效的“双抗”。同样由我国药企研发、同为PD-1/CTLA-4“双抗”的AK104也已经获得了FDA授予的快速通道资格，在2021年ASCO会议上也公开了部分研究结果。
截至2021年2月1日，30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了这项Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。
既然提到了这对免疫检查点的“黄金搭档”，那么我们就带大家简单地了解一下这两个靶点以及相关免疫药物的基本原理。
PD-1和CTLA-4同属于T细胞表面抗原（免疫检查点）中的封闭抗体。其共同点在于，这两类抗原受到激活时，都会对T细胞的功能产生抑制。
图中左侧为激动性抗体（agonistic antibodies），右侧为封闭抗体（blocking antibodies）
以PD-1/PD-L1这对免疫检查点为例。与PD-1相对应的免疫检查点为PD-L1，位于其它细胞的表面，与PD-1结合时可以将其激活，并使T细胞将表达了PD-L1的细胞识别为健康细胞。
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但通常情况下，癌细胞表面PD-L1表达水平通常会比健康细胞更高，对于T细胞功能的抑制效果更强，甚至可能导致癌症患者的免疫功能下降。
PD-1/PD-L1抑制剂抗癌的机理就在于，通过一些人工制造的抗体，将PD-1与PD-L1之间的结合过程阻断，从而避免T细胞错误地将癌细胞识别为健康细胞。
图片来源：搜狗百科
越来越多的临床前研究，以及临床试验的证据证实，一些不同的免疫途径之间存在互补的相互作用，同时抑制两个免疫检查点，能够进一步提升免疫治疗的效果。
我们相信，未来会有更多、疗效更出色的新药与新方案问世，让2021年成为一个真正的免疫治疗“突破之年”。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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