晚期鼻咽癌免疫治疗一线标准方案将落定！张力教授团队研究“闪耀”ASCO|ASCO中国之声

鼻咽癌在全球每年约有29,100例新诊断的病例以及73,000例死亡病例。虽然早期和局部晚期疾病的存活率显著提高，然而，约20%-30%的患者仍有复发或远处转移，这些患者的预后很差。

“鼻咽癌是我国南方的常见恶性肿瘤，除了中国南方以外，东南亚地区相对北美、加拿大地区也比较高发。目前鼻咽癌的主要治疗方法是同期放化疗，出现远处转移的患者标准治疗方法则是铂为主的化疗。”中山大学肿瘤防治中心张力教授谈到。

中山大学肿瘤防治中心张力教授团队为了探索更有效的治疗方案，改善复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的生存现状进行了一系列的研究。此次2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，张力教授携题为“Camrelizumab versus placebo combined with gemcitabine and cisplatin for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial.”（摘要号：6000）亮相头颈部肿瘤专场。“医学界”诚邀张力教授对该研究进行深度解读。

张力教授团队在国际上率先建立了吉西他滨联合顺铂治疗R/M NPC的全球一线标准治疗方案（Lancet 2016）。“虽然我们已经确定了当时最优的化疗方案，但这部分患者的无进展生存期（PFS）相对来说仍然较短，如何延长患者PFS从而使其有真正的生存获益是我们团队一直努力和探索的方向。”张力教授谈到。

从生物学特征上来看，鼻咽癌PD-L1高表达——PD-L1表达率高达90%，其背后机制可能与EB病毒感染从而诱导PD-L1表达有关。同时，张力教授团队发现在鼻咽癌生长的过程中不断释放EB病毒导致非恶性淋巴细胞密集浸润，意味着鼻咽癌可定义为“热”肿瘤。

以上两个基础研究结果提示R/M NPC患者很有可能能够从免疫治疗中获益。并且此前，PD-1单抗卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（GP）的一线治疗已经显示出令人鼓舞的抗癌活性（Lancet Oncol 2018）。

为了进一步验证猜想，张力教授团队开展了一项全国多中心的Ⅲ期临床试验，纳入先前未经治疗的R/M NPC的合格患者随机（1:1）接受卡瑞利珠单抗（第1天200 mg）加吉西他滨（第1天，第8天1000 mg/m²）和顺铂（第1天80 mg/m²）或安慰剂加相同化疗方案Q3W静脉注射，最多6个周期，然后使用卡瑞利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。

主要终点是独立评审委员会（IRC）的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和耐受性。

从2018年11月到2019年11月，来自28个中心的263名患者被随机分为卡瑞利珠单抗+GP（n=134，卡瑞利珠单抗组）或安慰剂+GP（n=129，安慰剂组）。在2020年12月31日（67.7%到期日）数据截止时，发生178例IRC评估的PFS事件，中位随访时间为15.6个月（范围1.3-25.5）。

卡瑞利珠单抗组IRC评估的中位PFS为10.8个月（95%CI 8.5-13.6），安慰剂组为6.9个月（95%CI 5.9-7.9）（HR 0.51；95%CI 0.37-0.69；单侧P<0.0001）。研究者评估的PFS显示了类似的结果。

图1 研究IRC评估的PFS结果

卡瑞利珠单抗组IRC评估的ORR为88.1%（95%CI 81.3-93.0），安慰剂组为80.6%（95%CI 72.7-87.1），DOR中位数为9.9（95%CI 7.7-12.5）和5.7个月（95%CI 5.2-6.9）；卡瑞利珠单抗组的DCR为96.3%（95%CI 91.5-98.8），安慰剂组为94.6%（95%CI 89.1-97.8）。

图2 研究缓解率数据总结

虽然目前OS数据尚未成熟，但卡瑞利珠单抗组存在显著获益趋势（中位数未达到vs 22.6个月；HR 0.67，95%CI 0.41-1.11）。

图3 研究OS数据

从安全性上来看，卡瑞利珠单抗组≥3级治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为93%，安慰剂组为90%。最常见≥3级TRAEs包括：白细胞计数下降（66% vs 70%），中性粒细胞计数下降（64% vs 65%），血小板计数下降（40% vs 40%），贫血（39% vs 43%）。这些差异无统计学意义。

张力教授表示：“毫无疑问，免疫治疗联合化疗的方案将会是未来晚期鼻咽癌一线治疗的标准方案。并且该适应证即卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗R/M NPC的上市申请（受理号：CXSS2000055）已处于“在审批”状态，有望近期获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。

同时本研究已经被顶级肿瘤期刊Lancet Oncology所接收，很快将会全文发表；同时本研究也入选了Best of ASCO，将在全球各地进行巡讲。”

本次ASCO大会上公布的研究结果已经证实了免疫治疗联合化疗在晚期鼻咽癌患者一线治疗的价值。“那么我们下一步则是探索该治疗模式在早期、局部晚期鼻咽癌患者中疗效如何？目前有几项研究已经开展，比如同期放化疗前加用免疫治疗，疗效能否更上一层楼；同期放化疗后使用免疫治疗作为巩固方案，是否更加有效等等，这些研究都在如火如荼地开展中，有望‘战线前移’，惠及更多鼻咽癌患者。”张力教授谈到。

免疫治疗中被广泛证实有效的生物标志物相对有限，因此，如何“发掘”出更多生物标志物以确定免疫治疗的精准获益人群也是未来方向之一。“在我们团队另一项探索替雷利珠单抗联合化疗治疗价值的研究中，我们留存了所有入组患者的肿瘤标本，通过转化研究的探索与分析，为下一代精准治疗提供更加有效的线索。”张力教授表示。

免疫治疗联合化疗的方案即将改变R/M NPC一线治疗的实践，单纯化疗不再“一家独大”，相信在未来中国鼻咽癌患者的生存现状能够得到极大改善！