抗击晚期癌症的路上，每一点成功都来之不易，而且大家都特别希望，这样的成功是中国学者和国产药物在中国高发的癌症治疗中取得的，因为这就意味着更新、更好、更实惠的治疗方法，能够很快惠及国内癌症患者。
最近国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗，在一项代号为“JUPITER-02”研究的晚期鼻咽癌一线治疗III期临床研究大考上，交出了一份优异答卷：特瑞普利单抗联合标准化疗，在多个方面体现比单纯化疗有更好的疗效，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS），并将患者的疾病进展风险降低48%。
凭借其研究方案的独特创新，以及在未被满足的临床需求领域取得了前所未有的突破性结果，JUPITER-02研究成果成功入选2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，成为全体大会（plenary session）上发表的五项“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA）之一。
全体大会的LBA一直被学界公认为是该年度最重要、将会改变临床诊疗实践的研究，自ASCO年会有线上官方记录的十多年来，从未有过本土创新药研究入选LBA。
而就在今天凌晨，在全球最高级别的癌症领域学术会议主会场上，JUPITER-02研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授完成了研究成果汇报，向世界发出了来自中国肿瘤学界的“最强音”。
对于晚期鼻咽癌诊疗圈的朋友们来说，这实在是个令人激动的消息，因为这条路上我们“国人当自强”！
在我国华南地区的广东、广西等省份，鼻咽癌的发病率是全球平均水平的20-30倍[1]，是发病率最高的地区，根据世卫组织2020年全球癌症统计报告（GLOBOCAN）的统计，全球新发病例超过13.3万，约46%的鼻咽癌患者都集中在了我国[2]。
正是因为鼻咽癌在国内多见，在国外罕见，它的治疗长期以来并不被国际医学和科学界重视，国外更重视的是头颈部鳞状细胞癌的治疗，相关临床研究往往还直接排除掉鼻咽癌患者。
要满足中国鼻咽癌患者对新疗法的迫切需求，就只能靠中国人自己上。当癌症治疗进入免疫治疗、靶向治疗的新时代，我国的临床医生和本土药企，都在积极尝试探索用创新药物治疗鼻咽癌。
除了患者分布上的特殊，鼻咽癌还有一点比较特殊，就是它的治疗并不以手术为主，从下面这张图就能看出，给位于这个部位的肿瘤动手术肯定不容易。而且鼻咽癌是对放疗、化疗比较敏感的癌症，早期或局部晚期患者接受放化疗综合治疗，5年生存率可以达到70-90%[3]。
图1 鼻咽解剖位置
但如果癌症已经进展到晚期阶段，也就是出现了远处转移，那么鼻咽癌患者的5年生存率就只有10-20%了，中位总生存期（OS）不超过20个月[4]。过去除了化疗，这个阶段的患者没有其它的治疗选择，而且化疗的效果也比较有限。
传统治疗手段都搞不定的难题，只能把希望寄托在“新星”免疫治疗身上，相信最近几年里，很多患者朋友们都已经有了这样的观念。而从理论上来说，鼻咽癌可能也是很适合免疫治疗的一种癌症。
鼻咽癌的发病与EB病毒（EBV）感染高度相关，有病毒感染，免疫系统就会做出反应，来消灭这些侵入人体的外敌。所以鼻咽癌患者的免疫系统，肯定在癌症发生过程中被激活过，只是由于种种原因没能彻底消灭鼻咽癌细胞，让它们发展成了肿瘤，那么再一次激活免疫系统，也许就能有效杀伤癌症细胞了。
相关科研探索也显示，鼻咽癌的肿瘤微环境内，其实已经有很多免疫细胞浸润，其中就包括抗肿瘤免疫的主力——细胞毒性T细胞，而且肿瘤微环境内PD-L1的表达水平也比较高。PD-1/PD-L1通路就是PD-1抑制剂的目标，这就给免疫治疗重新激活免疫系统提供了好机会[5]。
本次取得成功的PD-1抑制剂特瑞普利单抗，此前就已经在临床研究中不断向鼻咽癌发起挑战，并验证了初步疗效：
○ 在一项临床早期研究中，特瑞普利单抗与化疗联合用于晚期鼻咽癌一线治疗的有效率数据惊艳，客观缓解率（ORR）达到75%；
○ 在一项特瑞普利单抗单药用于二线及后线治疗晚期鼻咽癌研究（POLARIS-02）中，对于已经接受过全身系统化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，ORR仍达到20.5%，且中位缓解持续时间（DoR）超过一年（12.8个月），全部患者的中位OS为17.4个月[6-7]。
而且在这些研究中，特瑞普利单抗治疗也表现出了良好的安全性和耐受性。
于是，在此前安全性、有效性“实战”经验的基础上，中国研发团队再接再厉启动了JUPITER-02研究，率先向着晚期鼻咽癌一线治疗发起总攻！
文章开头就说到过，JUPITER-02研究成果是今年ASCO年会的五项“重磅研究摘要”之一，这也是由中国学者主持、中国研究团队开展、使用国产抗肿瘤创新药物治疗中国常见癌症的研究，第一次获得如此高级别的认可，也说明了该项特瑞普利单抗研究成功的意义重大。
先简单介绍一下JUPITER-02研究的设计。该研究在中国大陆、中国台湾和新加坡多地的35家中心开展，入组的是确诊时就存在远处转移，或者是接受根治性治疗后复发，但还没有接受针对复发或远处转移肿瘤治疗的鼻咽癌患者。
研究共入组了289例患者，按1:1的比例分到两组，其中146例接受免疫治疗（特瑞普利单抗）联合目前的标准化疗——吉西他滨+顺铂（即GP方案）（下文简称：特瑞普利单抗组），143例接受GP方案化疗及安慰剂（下文简称：安慰剂组）。JUPITER-02研究也是目前全球范围内规模最大的“免疫+化疗”一线治疗晚期鼻咽癌患者的III期临床研究。
图2 JUPITER-02研究设计
在最多六个周期的联合治疗后，两组分别继续使用特瑞普利单抗或安慰剂进行维持治疗。研究中用来评价疗效的主要终点是设盲的独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），也就是自随机开始，通俗讲为患者从开始治疗，到出现疾病进展的时间，次要终点有研究者评估的PFS、ORR、DoR、OS等等。
下面这张图就能直观体现出来，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗，能显著改善患者的无进展生存PFS：安慰剂组的中位PFS是8个月，而特瑞普利单抗组是11.7个月，延长了3.7个月；加用特瑞普利单抗将患者出现疾病进展的风险大幅降低，降低了48%；治疗开始12个月后，特瑞普利单抗组仍有49.4%的患者病情没有进展，而安慰剂组仅为27.9%，特瑞普利单抗组1年的PFS率接近安慰剂组的2倍，而且从研究的亚组分析来看，各个亚组的患者均能从特瑞普利单抗组中获益，尤其是不论患者的PD-L1表达水平如何，均可获益。
图3 研究PFS数据
而截至2021年2月的生存期数据分析中，虽然特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS都还没有达到，但特瑞普利单抗组的1年总生存率是91.6%、2年总生存率是77.8%，而安慰剂组分别是87.1%和63.3%。
从现有的初步数据来看，在标准化疗基础上加用特瑞普利单抗治疗，能使患者的死亡风险下降40%！从下图中可以看到，两组的生存曲线随着时间推移逐渐拉开，并且特瑞普利单抗组的OS曲线在2年左右进入了相对稳定的平台期，呈现长拖尾状态，体现了免疫治疗的长效性；而安慰剂组OS曲线在2年后呈现快速降低的趋势。
图4 现有OS数据分析
在ORR、DoR两项疗效指标上，特瑞普利单抗组也都明显优于安慰剂组：两组的ORR分别为77.4% vs. 66.4%，特瑞普利单抗组有效率显著提高，增加了10%（p=0.0335）；而两组的中位DoR分别是10.0 vs. 5.7个月（p=0.0014），说明特瑞普利单抗组的缓解持续时间也明显延长，延长了将近一倍。
在全面改善疗效指标的同时，加用特瑞普利单抗治疗也没有增加患者的安全性风险，两组开始治疗后出现的不良事件、与治疗药物有关的不良事件、≥3级不良事件、输液反应及致死性不良事件的发生率都类似，说明特瑞普利单抗联合化疗安全性良好。
图5 研究安全性数据
用一句话来总结JUPITER-02研究：特瑞普利单抗联合标准化疗，相比只应用标准化疗，显著改善了PFS、OS、ORR和DoR四大疗效指标，而且没有增加安全性风险。
徐瑞华教授表示：“鼻咽癌治疗充满挑战，因为它一般在相对晚期时才被确诊，这类患者目前的治疗选择极其有限，而特瑞普利单抗治疗为患者带来了更长期的缓解，这是鼻咽癌治疗领域的重大进步。”
国外专家也对JUPITER-02研究给予了高度评价，ASCO首席医学官兼执行副主席Julie R. Gralow博士指出：“与其它癌症相比，晚期鼻咽癌的治疗进展比较落后，JUPITER-02研究的成果将改变鼻咽癌治疗的模式，为患者带去新的希望”。
3
鼻咽癌“全线通关”，国产PD-1抑制剂
即将走上国际舞台
JUPITER-02研究的成功，意味着特瑞普利单抗在鼻咽癌治疗中的“全线通关”：基于前面提到的POLARIS-02研究，特瑞普利单抗已经在2021年2月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗，让特瑞普利单抗成为全球首个获批鼻咽癌适应证的免疫治疗药物。
特瑞普利单抗不仅“立足中国”，还在鼻咽癌的治疗上快速走向国际：
● 2020年5月和9月，美国FDA相继授予特瑞普利单抗治疗鼻咽癌“孤儿药”和“突破性疗法”认定；
● 2021年3月，特瑞普利单抗治疗复发或转移性鼻咽癌的生物制品上市申请（BLA）提交到了美国FDA，这是国产PD-1抑制剂第一次在美国提交上市申请，意义自然是相当重大的。
JUPITER-02研究的成功，也成为特瑞普利单抗一线治疗适应证上市申请的依据，目前这一申请已经获得NMPA受理，相信特瑞普利单抗能够让国内外更多鼻咽癌患者受益于免疫治疗。
而自2016年初开始临床研发以来，特瑞普利单抗至今已在全球开展了30多项临床研究，探索单药或联合治疗在黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等癌症中的疗效和安全性。
积极挖掘临床治疗需求，为中国乃至全世界癌症患者提供更合适的免疫治疗，以特瑞普利单抗为代表的国产抗肿瘤创新药，已经在承担这样的重任了。效果更好、价格更优的免疫治疗选择，对癌症病友们来说当然是好事情，所以也希望“特瑞普利单抗们”能一直赢下去。
参考资料：
[1]. Xu Z J, Zheng R S, Zhang S W, et al. Nasopharyngeal carcinoma incidence andmortality in China in 2009[J]. Chinese Journal of Cancer, 2013, 32(8): 453.
[2]. Global Cancer Observatory. GLOBOCAN 2020.
[3]. Dou H, Hu D, Lam C, et al. Retrospective analysis ofresults of treatment for nasopharyngeal carcinoma in Macao[J]. Chinese Journalof Cancer Research, 2014, 26(2): 148.
[4]. Hong S, Huang Y, Yang Y, et al. GEM20110714: Final overallsurvival results of the phase III study of first-line gemcitabine pluscisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastaticnasopharyngeal carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):6521.
[5]. Larbcharoensub N, Mahaprom K, Jiarpinitnun C, et al.Characterization of PD-L1 and PD-1 expression and CD8+ tumor-infiltratinglymphocyte in Epstein-Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2018, 41(12):1204-1210.
[6]. Wang F H, Wei X L, Feng J, et al. Efficacy, safety, andcorrelative biomarkers of toripalimab in previously treated recurrent ormetastatic nasopharyngeal carcinoma: a phase II clinical trial (POLARIS-02)[J].Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(7): 704-712.
[7]. Ren C, Wei X-L, Xu N, et al. Clinical response andbiomarker analysis of a phase II basket trial of toripalimab, a PD-1 mAb incombination with standard chemotherapy as a first-line treatment for patientswith solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): e15083.
X